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アリクストラ皮下注１．５ｍｇ
| 一般名 | フォンダパリヌクスナトリウムキット |
|---|---|
| YJコード | 3339400G1029 |
| 剤型・規格 | キット類・１．５ｍｇ０．３ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 1303.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、次の患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制：下肢整形外科手術施行患者、腹部手術施行患者。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞腹部手術のうち帝王切開術施行患者における有効性・安全性は確立していないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮する（使用経験は少ない）。
用法・用量
フォンダパリヌクスナトリウムとして２．５ｍｇを１日１回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて１．５ｍｇ１日１回に減量する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．本剤は皮下注射のみに使用し、筋肉内投与はしない。２．本剤の初回投与は、手術後２４時間を経過し、手術創等からの出血がないことを確認してから行う、また、投与後に患者の状態を十分に観察できるよう、夜間等に初回投与がなされないように配慮することが望ましい（なお、海外臨床試験において手術後６時間以内に本剤を投与したとき、出血の危険性が増大したとの報告がある）。３．本剤の初回投与は、硬膜外カテーテル抜去あるいは腰椎穿刺から少なくとも２時間を経過してから行い、また、初回投与以降にこれらの処置を行う場合には、前回投与から十分な時間をあけ、かつ、予定した次回の投与の少なくとも２時間以上前に実施する。４．２回目以降の投与は、１日１回ほぼ一定の時刻に投与することが望ましいが、投与時刻を変更する場合には、前回の投与から少なくとも１２時間以上の間隔をあけて投与する。５．本剤投与中は、臨床症状の観察や超音波検査等により、血栓塞栓症の有無を観察し、十分な歩行が可能となり静脈血栓塞栓症のリスクが減少するまで本剤を継続投与する。なお、下肢整形外科手術施行患者では１５日間以上投与した場合の有効性及び安全性は、国内臨床試験においては検討されていない、腹部手術施行患者では９日間以上投与した場合の有効性及び安全性は、国内臨床試験においては検討されていない。６．腎障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大する恐れがあるので、クレアチニンクリアランス２０～３０ｍＬ／ｍｉｎの患者では、フォンダパリヌクスナトリウムとして１．５ｍｇを１日１回皮下投与、クレアチニンクリアランス３０～５０ｍＬ／ｍｉｎの患者ではフォンダパリヌクスナトリウムとして２．５ｍｇを１日１回皮下投与あるいはクレアチニンクリアランス３０～５０ｍＬ／ｍｉｎの患者で出血の危険性が高いと考えられる場合にはフォンダパリヌクスナトリウムとして１．５ｍｇを１日１回皮下投与する（外国人における成績による）。７．プロトロンビン時間（ＰＴ－ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）等の通常の凝固能検査は、本剤に対する感度が比較的低く、薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を注意深く観察し、出血等がみられた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
使用上の注意情報
（警告）脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺が現れる恐れがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行う。（禁忌）１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。２．出血している患者（後腹膜出血、頭蓋内出血、脊椎内出血、あるいは他の重要器官における出血等）［出血を助長する恐れがある］。３．急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈する恐れがある］。４．重度腎障害（クレアチニンクリアランス２０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者［本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大する恐れがある］。（慎重投与）１．出血する可能性が高い患者（出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者等）［出血を生じる恐れがある］。２．体重４０ｋｇ未満の患者［国内臨床試験において使用経験がほとんどない、低体重の患者では出血の危険性が増大する恐れがある］。３．腎障害のある患者［本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大する恐れがある］。４．重度肝障害のある患者［凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大する恐れがある］。５．ヘパリン起因性血小板減少症２型（ＨＩＴ２型）の既往のある患者［ＨＩＴ抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない］。６．高齢者。（重要な基本的注意）１．本剤の使用にあたっては、個々の患者の出血リスク、体重、年齢、症状（手術後の腎機能の低下、血行動態等の心機能、尿量等）を踏まえ、観察を十分に行い、出血等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。２．本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大する恐れがあるので、十分に注意する（海外臨床試験において、体重５０ｋｇ未満の患者に出血の危険性が増大したとの報告がある）。３．出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい。４．血小板減少症が起こることがあるので、１週間に１回程度は臨床検査を実施するなど観察を十分に行い、急激な血小板数減少がみられた場合には、投与を中止する。５．「高リスク」以上の婦人科手術施行患者に対する使用経験が少ないため、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を十分に観察する。６．本剤の注射針カバーは天然ゴムラテックスを含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行う。また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。（相互作用）他の薬剤との相互作用は、可能なすべての組合せについて検討されているわけではない。抗凝固療法施行中に新たに他剤を併用したり、休薬する場合には、凝固能の変動に注意する。併用注意：抗凝固剤（ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させる恐れがあるので、併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意する（相互に抗凝固作用を増強することが考えられる）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［ヒト胎盤を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎仔への移行が確認されている］。２．授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせる［ラットにおいて乳汁への移行が報告されている］。（小児等への投与）小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。（過量投与）１．徴候、症状：通常用量以上の投与は、出血の危険性を増大させる。２．処置：過量投与時、出血を伴う場合には投与を中止し原因を確認し、症状に応じて、外科的止血、新鮮凍結血漿輸注、血漿交換等の適切な治療の開始を検討する（本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない）。（適用上の注意）１．投与部位：連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行う。２．投与時：１）．配合変化試験を実施していないので、他の薬剤との混合は避ける。２）．本剤は１回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じる恐れがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意する。（取扱い上の注意）内容液に着色や浮遊物等の異常が認められないことを確認する。（アリクストラの使用にあたって）皮下注射以外の目的で使用しない。１．アリクストラは、１回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジで、使用後の針刺し事故を防止するための安全装置が付いている。使用にあたっては「適用上の注意」及び「取扱い上の注意」の項を参照する。２．注射針カバーの素材には天然ゴムラテックスが含まれているため、アレルギー反応を起こすことがあるので、注意する。使用にあたっては「重要な基本的注意」の項を参照する。（安全装置付きプレフィルドシリンジの使い方）１．片方の手でシリンジ部分を固定し、もう一方の手で注射針カバーを回す。２．注射針カバーをシリンジからまっすぐに引き離して取り外す。３．注射部位を親指と人差し指でつまみ、注射針全体を刺入する。プランジャーをまっすぐに止まるところまでしっかりと押し込み、シリンジ内の薬液がすべて注入されたことを確認する。４．プランジャーから指を離すと、自動的にプランジャーが持ち上がり（カチッという音がする）、注射針が安全カバーに格納される。
副作用
待機的膝関節全置換術、待機的股関節全置換術及び股関節骨折手術施行患者を対象とした国内臨床試験において、８２５例中３１８例（３８．５％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、肝機能障害８８例（１０．７％）、血小板数増加６７例（８．１％）、出血６４例（７．８％）であった（承認時）。下肢整形外科手術施行患者を対象とした特定使用成績調査において、１，２６７例中１３４例（１０．６％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、出血６６例（５．２％）、肝機能障害２０例（１．６％）、貧血１５例（１．２％）であった（再審査終了時）。腹部手術施行患者を対象とした国内臨床試験において、７８例中１３例（１６．７％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、出血４例（５．１％）、肝機能障害３例（３．８％）、発疹３例（３．８％）であった（承認時）。腹部手術施行患者を対象とした特定使用成績調査において、９０３例中９７例（１０．７％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、肝機能障害３６例（４．０％）、出血３１例（３．４％）、貧血８例（０．９％）であった（再審査終了時）。１．重大な副作用１）．出血：出血（４．８％）を生じることがあり、また、まれに後腹膜出血、頭蓋内出血・脳内出血を生じる恐れがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。２）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害（４．８％）や黄疸（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。３）．ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシー（血圧低下、頻脈、蕁麻疹等）（いずれも頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用：次のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行う。１）．血液：（１～５％未満）血小板数増加、貧血、（１％未満）凝固障害、血小板減少症、（頻度不明）紫斑、血小板異常。２）．肝臓：（１～５％未満）肝機能障害、（１％未満）高ビリルビン血症。３）．精神神経系：（１％未満）頭痛、眩暈、不安、傾眠、（頻度不明）錯乱。４）．循環器：（１％未満）低血圧。５）．消化器：（１％未満）便秘、消化不良、下痢、嘔気、腹痛、嘔吐、胃炎。６）．皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒。７）．注射部位：（頻度不明）局所反応。８）．全身症状：（１％未満）発熱、浮腫、胸痛、下肢痛、潮紅、疲労、（頻度不明）失神。９）．その他：（１％未満）咳嗽、創部分泌、手術部位感染、低カリウム血症、（頻度不明）アレルギー反応、呼吸困難。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．静脈血栓症モデルに対する効果ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのＥＤ５０は０．２０ｍｇ／ｋｇであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのＥＤ５０は０．０２８ｍｇ／ｋｇ及び０．０７４ｍｇ／ｋｇであった。ウサギのＷｅｓｓｌｅｒうっ血性血栓症モデルにおいて、０．１７ｍｇ／ｋｇ以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した。２．作用機序フォンダパリヌクスはＡＴＩＩＩに高親和性に結合し、ＡＴＩＩＩの抗第Ｘａ因子活性を顕著に増強させることにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Ｘａ因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ＡＴＩＩＩの抗トロンビン活性をほとんど増強しない。３．止血に及ぼす影響ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数（皮下出血率を３倍に増加させる用量／血栓形成を５０％抑制する用量）はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された。４．ＨＩＴ抗体との交差反応性フォンダパリヌクスは血小板第４因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった。５．ヒト血液凝固時間に及ぼす影響フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、活性化凝固時間（ＡＣＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ‐ＩＮＲ）、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった。
臨床成績
（１）待機的膝関節全置換術施行患者における成績（プラセボとの無作為化二重盲検比較用量設定試験）待機的膝関節全置換術施行患者４２６例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム０．７５、１．５、２．５、３．０ｍｇ又はプラセボを１日１回１０～１４日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム０．７５ｍｇ群で３４．２％、１．５ｍｇ群で２１．３％、２．５ｍｇ群で１６．２％、３．０ｍｇ群で９．５％、プラセボ群で６５．３％であり、フォンダパリヌクスナトリウム群ではプラセボ群に比べて有意に静脈血栓塞栓症の発現頻度が減少した（表‐３）。表‐３膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目プラセボ群フォンダパリヌクスナトリウム群０．７５ｍｇ１．５ｍｇ２．５ｍｇ３．０ｍｇ発現頻度（例数）６５．３％（４９／７５）３４．２％（２７／７９）２１．３％（１６／７５）１６．２％（１２／７４）９．５％（７／７４）９５％信頼区間５３．５－７６．０２３．９－４５．７１２．７－３２．３８．７－２６．６３．９－１８．５Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ａｒｍｉｔａｇｅ傾向性検定（ｐ）１×１０の－１４乗Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定（ｐ）＊－０．０００２８×１０の－８乗９×１０の－１０乗６×１０の－１３乗＊プラセボ群との比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、Ｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇはフォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群で１例、３．０ｍｇ群で１例、プラセボ群で１例に認められたが、その内訳は、２単位以上の輸血を必要とした症例が２例（２．５ｍｇ群、３．０ｍｇ群各１例）、２単位以上の輸血を必要とし、かつヘモグロビン値が２ｇ／ｄＬ以上低下した症例が１例（プラセボ群）であり、フォンダパリヌクスナトリウム群とプラセボ群に有意な差は認められなかった。（２）待機的股関節全置換術施行患者における成績（プラセボとの無作為化二重盲検比較用量設定試験）待機的股関節全置換術施行患者４０６例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム０．７５、１．５、２．５、３．０ｍｇ又はプラセボを１日１回１０～１４日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム０．７５ｍｇ群で２４．２％、１．５ｍｇ群で４．６％、２．５ｍｇ群で７．４％、３．０ｍｇ群で１４．３％、プラセボ群で３３．８％であり、０．７５ｍｇ群を除き、フォンダパリヌクスナトリウム群ではプラセボ群に比べて有意に静脈血栓塞栓症の発現頻度が減少した（表‐４）。表‐４股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目プラセボ群フォンダパリヌクスナトリウム群０．７５ｍｇ１．５ｍｇ２．５ｍｇ３．０ｍｇ発現頻度（例数）３３．８％（２５／７４）２４．２％（１５／６２）４．６％（３／６５）７．４％（５／６８）１４．３％（１０／７０）９５％信頼区間２３．２－４５．７１４．２－３６．７１．０－１２．９２．４－１６．３７．１－２４．７Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ａｒｍｉｔａｇｅ傾向性検定（ｐ）０．０００１Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定（ｐ）＊－０．２６１×１０の－５乗０．０００１０．００６９＊プラセボ群との比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、Ｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇはフォンダパリヌクスナトリウム０．７５ｍｇ群で１例、２．５ｍｇ群で２例に認められたが、その内訳は、２単位以上の輸血を必要とした症例が２例（０．７５ｍｇ群、２．５ｍｇ群各１例）、ヘモグロビン値が２ｇ／ｄＬ以上低下した症例が１例（２．５ｍｇ群）であり、フォンダパリヌクスナトリウム群とプラセボ群に有意な差は認められなかった。（３）待機的股関節全置換術施行患者における成績（１．５ｍｇ製剤と２．５ｍｇ製剤の無作為化二重盲検比較試験）待機的股関節全置換術施行患者１１４例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム１．５又は２．５ｍｇを１日１回１０～１４日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム１．５ｍｇ群で８．３％、２．５ｍｇ群で２．２％であった（表‐５）。表‐５股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目フォンダパリヌクスナトリウム１．５ｍｇ群フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群発現頻度（例数）８．３％（４／４８）２．２％（１／４６）９５％信頼区間２．３－２０．００．１－１１．５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、Ｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇが認められた症例はなかった。（４）股関節骨折手術施行患者における成績（２．５ｍｇ製剤の非盲検試験）股関節（大腿骨近位部）骨折手術施行患者４８例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇを１日１回１０～１４日間皮下投与した。フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、２１．６％であった（表‐６）。表‐６股関節骨折手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群発現頻度（例数）２１．６％（８／３７）９５％信頼区間９．８－３８．２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、Ｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇが認められた症例はなかった。（５）腹部手術施行患者における成績（オープンラベル試験）腹部の癌の大手術又は骨盤内悪性腫瘍根治術施行患者１２０例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇを１日１回４～８日間皮下投与又は間欠的空気圧迫法を実施した。間欠的空気圧迫法は一律の使用規定を設けず各医療機関の通常の使用法に従った。各群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群で１０．８％、間欠的空気圧迫法群で１７．６％であった（表‐７）。表‐７腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目フォンダパリヌクスナトリウム２．５ｍｇ群間欠的空気圧迫法群＊発現頻度（例数）１０．８％（７／６５）１７．６％（６／３４）９５％信頼区間４．４－２０．９６．８－３４．５＊間欠的空気圧迫法群は参考として設定したものであり、統計学的な比較対照群ではない。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、Ｍａｊｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇが認められた症例はなかった。