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ダプトマイシン静注用３５０ｍｇ「ニプロ」
| 一般名 | ダプトマイシン注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6119402D1048 |
| 剤型・規格 | 散剤・３５０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 4993.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
敗血症、感染性心内膜炎、深在性皮膚感染症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、耐性菌の出現等を防ぐため、原則として他の抗菌薬及びダプトマイシンに対する感受性を確認すること〔１８．２参照〕。５．２．〈効能共通〉本剤は肺炎に使用しないこと（本剤は肺サーファクタントに結合し、不活性化される）。５．３．〈感染性心内膜炎〉感染性心内膜炎の場合、成人の右心系感染性心内膜炎にのみ使用すること（左心系感染性心内膜炎に対して、国内での使用経験はなく、海外でも有効性は認められていない）。
用法・用量
〈敗血症、感染性心内膜炎〉通常、成人にはダプトマイシンとして１日１回６ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに３０分かけて点滴静注又は緩徐に静脈内注射する。〈深在性皮膚感染症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染〉通常、成人にはダプトマイシンとして１日１回４ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに３０分かけて点滴静注又は緩徐に静脈内注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ダプトマイシンは主に腎臓で排泄されるため、血液透析又は連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）を受けている患者を含む腎機能障害の成人患者では、次を目安に本剤の投与間隔を調節すること〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。１）．〈敗血症、感染性心内膜炎〉腎機能障害の成人患者；①クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）≧３０ｍＬ／ｍｉｎ：１回６ｍｇ／ｋｇを２４時間ごと、②クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）＜３０ｍＬ／ｍｉｎ（血液透析又はＣＡＰＤを受けている患者を含む）：１回６ｍｇ／ｋｇを４８時間ごと（可能な場合、血液透析日には血液透析後に本剤を投与すること、週３回でも可）。２）．〈深在性皮膚感染症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染〉腎機能障害の成人患者；①クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）≧３０ｍＬ／ｍｉｎ：１回４ｍｇ／ｋｇを２４時間ごと、②クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）＜３０ｍＬ／ｍｉｎ（血液透析又はＣＡＰＤを受けている患者を含む）：１回４ｍｇ／ｋｇを４８時間ごと（可能な場合、血液透析日には血液透析後に本剤を投与すること、週３回でも可）。７．２．本剤は、１日２回以上投与しないこと（海外第１相及び第２相試験において１日２回以上投与した場合、血中ＣＫ値上昇した）。７．３．グラム陰性菌等を含む混合感染と診断された場合、又は混合感染が疑われる場合は本剤と適切な薬剤を併用して治療を行うこと（ダプトマイシンはグラム陽性菌に対してのみ抗菌活性を有する）。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、耐性菌の出現等を防ぐため、次のことに注意すること。８．１．１．感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで行うこと。８．１．２．投与期間は、感染部位、重症度、患者の症状等を考慮し、適切な時期に、本剤の継続投与が必要か判定し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。８．２．本剤投与中に、ＣＫ上昇が報告されているので、次の点について十分注意すること〔９．１．１、９．２．１、９．２．２、１０．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。８．２．１．ＣＫ値を投与期間中は定期的に（週１回以上）モニタリングすること。原因不明のＣＫ上昇を発現した患者では、ＣＫ値を更に頻回にモニタリングすること。８．２．２．ＣＫ値が１０００Ｕ／Ｌ＜基準値上限の約５倍＞を超え原因不明のミオパチーの徴候又は症状を示す患者、あるいは症状はないがＣＫ値が２０００Ｕ／Ｌ＜基準値上限の約１０倍＞を超える顕著な増加を示した場合は、本剤の投与を中止すること。８．３．本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること〔１１．１．１参照〕。８．３．１．事前に既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認する）。８．３．２．投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。８．３．３．点滴静注の場合は投与開始から投与終了後まで、また、静脈内注射の場合は投与終了後もしばらくの間、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．前治療にＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いた患者：ＣＫ値を投与期間中は通常（週１回以上）より更に頻回にモニタリングすること〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．〈ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の成人患者（血液透析又はＣＡＰＤを受けている患者を含む）〉本剤の投与間隔を調節すること（投与間隔を調節する必要があるため、腎機能を頻回にモニタリングし、ＣＫ値を投与期間中は通常（週１回以上）よりも更に頻回にモニタリングすること）〔７．１、８．２、１６．６．１参照〕。９．２．２．〈ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ以上の成人患者〉腎機能を頻回にモニタリングし、ＣＫ値を投与期間中は通常（週１回以上）よりも更に頻回にモニタリングすること〔７．１、８．２、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットにおいて、ダプトマイシンは胎盤を通過することが認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へダプトマイシンが低濃度（０．０４５μｇ／ｍＬ、乳汁中濃度／血漿中濃度比：０．１２％）で移行することが報告された）。（小児等）９．７．１．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．成人と比較して小児、小児と比較して新生児では神経障害及び筋障害のリスクが増大するおそれがある（幼若イヌ及び新生仔イヌを用いた試験により、神経症状に対する感受性の亢進及び筋症状に対する感受性の亢進がみられた）〔１５．２参照〕。（高齢者）高齢者の場合、一般的に生理機能が低下している。ＣＬｃｒ≧３０ｍＬ／ｍｉｎの高齢者では用量調節は必要ない。（相互作用）１０．２．併用注意：ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤〔８．２参照〕［本剤及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用した場合ＣＫが上昇するおそれがあることから、本剤投与中はこれらの薬剤の休薬を考慮し、これらの薬剤を前治療又は併用した患者では、ＣＫ値を頻回にモニタリングすること（機序不明）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．遺伝子組換え型トロンボプラスチン試薬を用いた測定において、ダプトマイシンの血漿中の濃度が臨床的に十分高い場合、見かけ上、濃度依存的かつ有意なプロトロンビン時間（ＰＴ）延長及び国際標準比（ＩＮＲ）増加がみられることがある。遺伝子組換え型トロンボプラスチン試薬とダプトマイシンの相互作用による見かけ上のＰＴ延長及びＩＮＲ増加は、ダプトマイシンの血漿中濃度がトラフ付近でＰＴ又はＩＮＲ検査用の試料を採取することにより可能性を最小限にできる。しかし、トラフ値でも相互作用を引き起こす可能性が十分にある。本剤投与中にＰＴ又はＩＮＲが異常に高い場合には、次を行うことが望ましい。１２．１．１．２回目以降の本剤投与直前（トラフ時）に採血し、ＰＴ又はＩＮＲの評価を繰り返す。トラフ時のＰＴ又はＩＮＲが予想よりも顕著に高い場合には、他の方法によるＰＴ又はＩＮＲの評価を検討すること。１２．１．２．ＰＴ又はＩＮＲの異常高値を引き起こす他の原因について評価すること。１２．２．本剤とワルファリンを併用する場合には、本剤投与開始後数日間は抗凝血活性をモニタリングすること。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は、血液透析（４時間で投与量の約１５％除去）又は腹膜透析（４８時間で約１１％除去）により体内から緩やかに除去される。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤１バイアルにつき７ｍＬの生理食塩液又は注射用水をゆっくりと加えて溶解し、５０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。なお、泡立ちを抑えるため、溶解時又は溶解後のバイアルは激しく振とうしないで、次の手順に従って調製する。・ゴム栓の中央部に針を刺す。・生理食塩液又は注射用水７ｍＬをバイアルの内壁をつたわらせながらゆっくりと注入する。・数分間ゆっくりとバイアルを回す。・完全に溶解したことを確認する。１４．１．２．成人に静脈内注射する場合、５０ｍｇ／ｍＬの溶液をそのまま使用する。１４．１．３．点滴静注する場合、５０ｍｇ／ｍＬの溶液をさらに生理食塩液で希釈し使用する。１４．１．４．調製後は速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、調製開始後、室温（２５℃）では１２時間以内、冷所（２～８℃）では４８時間以内に使用すること）。１４．２．薬剤投与前の注意不溶物がないことを目視で確認すること。１４．３．配合適性１４．３．１．本剤は生理食塩液及び乳酸リンゲル液とは配合可能である。１４．３．２．ブドウ糖を含む希釈液とは配合不適である。１４．３．３．配合適性については限られたデータしかないため、他の薬剤＜注射用水・生理食塩液及び乳酸リンゲル液を除く＞を同一の輸液ラインを通して同時に注入しないこと（他の薬剤を同一の輸液ラインから連続注入する場合には、配合変化を起こさない輸液（生理食塩液又は乳酸リンゲル液）を本剤の投与前後に輸液ライン内に流すこと）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌにおいて、ダプトマイシン投与により骨格筋に影響がみられたが、心筋及び平滑筋に変化は認められなかった。この変化は、病理組織学的に骨格筋変性又は骨格筋再生像を呈し、ＣＫ上昇を伴っていた（線維化及び横紋筋融解症は認められなかった）、病理組織学的変化を含む骨格筋への影響はすべて、ラットにおいて休薬後４週以内及びイヌにおいて休薬後１１週以内に完全に回復した。ラット及びイヌにおいて、末梢神経変化（軸索の変性像を呈し、機能的な変化を伴うこともあった）がみられ、この変化はミオパチーよりも高用量で認められた（病理組織学的及び機能的な影響はイヌで評価したところ、実質的に休薬後６ヵ月以内に回復した）。７週齢の幼若イヌ（神経及び筋等の発達段階が乳幼児に相当）にダプトマイシンを２８日間静脈内投与した試験において、成熟イヌと比較して低い血漿中曝露量（５０ｍｇ／ｋｇ／日：Ｃｍａｘの比較で約１／２）から末梢神経変性がみられ、また、成熟イヌと同様の所見に加えて脊髄変性がみられた（これらの所見は２８日間の休薬後に回復傾向が認められた）。４日齢新生仔イヌにダプトマイシンを２８日間（生後４～３１日）静脈内投与した試験において、幼若イヌと比較して低い血漿中曝露量（２５ｍｇ／ｋｇ／日：Ｃｍａｘの比較で約１／３）から筋攣縮及び筋硬直がみられた（これらの所見は２８日間の休薬後には回復した）。なお、２５ｍｇ／ｋｇ／日投与時の血中濃度は、ヒトの乳児において予想される血中濃度の範囲内であった〔９．７．２参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（０．９％）〔８．３参照〕。１１．１．２．急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）。１１．１．３．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ値上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．４．好酸球性肺炎（頻度不明）：本剤投与２～４週後、発熱、低酸素血症性呼吸困難、びまん性肺浸潤を伴う好酸球性肺炎が報告されているので、これらの症状や徴候があらわれた場合には、投与を中止し、全身ステロイド療法等の適切な処置を行うこと。１１．１．５．末梢性ニューロパチー（頻度不明）：本剤投与中は末梢性ニューロパチーの徴候及び症状に注意すること。１１．１．６．腎不全（頻度不明）：腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。１１．１．７．偽膜性大腸炎（頻度不明）：偽膜性大腸炎が疑われたり、確定診断がなされた場合には、本剤の投与中止又は適切な処置を考慮すること。偽膜性大腸炎は、ダプトマイシンを含むほぼすべての抗菌薬の使用により報告されている。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明）尿路感染、真菌感染、カンジダ感染、真菌血症。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血、血小板増加症、好酸球増加症。３）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）高血糖、電解質失調、食欲減退。４）．精神障害：（頻度不明）不安、不眠症。５）．神経系障害：（頻度不明）浮動性めまい、頭痛、錯感覚、振戦、味覚異常。６）．耳及び迷路障害：（頻度不明）回転性めまい。７）．心臓障害：（頻度不明）上室性不整脈。８）．血管障害：（頻度不明）高血圧、低血圧、潮紅。９）．胃腸障害：（１～１０％）下痢、（頻度不明）消化器痛／腹痛、嘔吐、鼓腸／腹部膨満感／腹部膨満、便秘、悪心、消化不良。１０）．肝胆道系障害：（頻度不明）黄疸。１１）．皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％）湿疹、（頻度不明）皮膚そう痒症、発疹、蕁麻疹、小水疱水疱性皮疹（粘膜性小水疱水疱性皮疹又は非粘膜性小水疱水疱性皮疹）。１２）．筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）四肢痛、筋力低下、筋肉痛、関節痛。１３）．腎及び尿路障害：（頻度不明）腎障害。１４）．生殖系及び乳房障害：（頻度不明）腟炎。１５）．全身障害及び投与局所様態：（１～１０％）発熱、（頻度不明）無力症、注射部位反応、悪寒、疲労、血管性浮腫。１６）．臨床検査：（１～１０％）肝機能検査異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇）、血小板数減少、ＣＫ上昇、好酸球数増加、（頻度不明）血中クレアチニン上昇、ＩＮＲ増加、ＬＤＨ上昇、プロトロンビン時間延長、血中ミオグロビン上昇、尿中ミオグロビン上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダプトマイシンは菌の細胞膜と結合し、速やかに膜電位を脱分極させる。また、ダプトマイシンにより、ＤＮＡ、ＲＮＡ及び蛋白質の合成阻害が生じることが示されている。これら膜電位の消失、並びにＤＮＡ、ＲＮＡ及び蛋白質の合成阻害により細菌が死滅する。１８．２抗菌作用ダプトマイシンは、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌属、レンサ球菌属、腸球菌属等、臨床的に最も重要な好気性グラム陽性菌に対して、ｉｎｖｉｔｒｏで抗菌力を示す。メチシリン、バンコマイシン及びリネゾリド耐性を含む薬剤耐性グラム陽性菌にも抗菌力を示す。また、ダプトマイシンは、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ動物モデル（マウス、ハムスター、ウサギ、ラット）において、グラム陽性菌に対して速やかかつ用量依存的な殺菌作用を示す。［５．１参照］１８．３耐性機序ダプトマイシンに対する耐性機序は明らかにされていない。耐性をもたらす伝達性因子は知られていない。他クラスの抗菌薬に対する特異的な耐性機序による交差耐性はみられていない。臨床において、ダプトマイシンによる治療後に、ダプトマイシン感受性が低下した黄色ブドウ球菌及び腸球菌の出現が報告されている。１８．４他の抗菌薬との相互作用ダプトマイシンと他抗菌薬とのｉｎｖｉｔｒｏ相互作用試験では、殺菌曲線の検討において拮抗作用はみられていない。ダプトマイシンと、アミノグリコシド系薬剤、βラクタム系薬剤又はリファンピシンとの併用により、メチシリン耐性株を含む黄色ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性株を含む腸球菌属に対しｉｎｖｉｔｒｏにおいて、相乗作用が示されている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（００２試験）ＭＲＳＡ感染症あるいはＭＲＳＡ感染症が疑われる成人患者を対象として、ダプトマイシンを敗血症に対しては１日６ｍｇ／ｋｇを１４～４２日間、皮膚・軟部組織感染症に対しては１日４ｍｇ／ｋｇを７～１４日間投与する実薬対照試験を行った。組入れ時にＭＲＳＡ感染が確認されたｍｏｄｉｆｉｅｄｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団（ＭＩＴＴ‐ＭＲＳＡ）患者における治癒判定時（敗血症：投与終了後３８～４６日目、皮膚・軟部組織感染症：投与終了後７～１４日目）の臨床効果（「治癒」及び「改善」を「有効」とした）、細菌学的効果（「消失」及び「推定消失」を「有効」とした）は次表のとおりであった。安全性解析対象例９９例中１１例（１１．１％）に副作用が認められ、１６例（１６．２％）に臨床検査値の副作用が認められた。主なものはＡＳＴ上昇７例（７．１％）、ＡＬＴ上昇７例（７．１％）、湿疹２例（２．０％）、発熱２例（２．０％）、下痢２例（２．０％）、血小板数減少２例（２．０％）、Ａｌ‐Ｐ上昇２例（２．０％）、ＣＫ上昇２例（２．０％）、好酸球数増加２例（２．０％）であった。［８．１．２、８．２参照］表疾患別有効率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－臨床効果細菌学的効果ｎ／Ｎ％ｎ／Ｎ％皮膚・軟部組織感染症４５／５５８１．８３１／５５５６．４深在性皮膚感染症４／６６６．７４／６６６．７外傷・熱傷及び手術創等の二次感染３１／３８８１．６２３／３８６０．５びらん・潰瘍の二次感染９／９１００．０４／９４４．４その他の皮膚関連疾患（伝染性膿痂疹、乾癬の二次感染）１／２５０．００／２０．０敗血症２／４５０．０２／４５０．０－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＤＡＰ‐ＩＥ‐０１‐０２試験）黄色ブドウ球菌による菌血症及び感染性心内膜炎が疑われる成人患者を対象にダプトマイシン１日６ｍｇ／ｋｇを１０～４２日間投与する実薬対照比較試験を行った。組入れ時にＭＲＳＡ感染が確認されたｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）患者における治癒判定時の臨床効果の有効率は４４．４％（２０／４５）であった。安全性解析対象例１２０例中４２例（３５．０％）に副作用が認められ、主なものは、ＣＫ上昇６例（５．０％）、軟便４例（３．３％）、消化不良３例（２．５％）、発疹３例（２．５％）、血中リン増加３例（２．５％）であった。［８．１．２、８．２参照］