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トレムフィア皮下注２００ｍｇシリンジ
| 一般名 | グセルクマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 3999446G2028 |
| 剤型・規格 | キット類・２００ｍｇ２ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 339733.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/hihyotue/276.html
添付文書
効能・効果
１）．中等症から重症の潰瘍性大腸炎の維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。２）．中等症から重症の活動期クローン病の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．３．〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．５参照〕。５．４．〈クローン病〉過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．６参照〕。
用法・用量
〈潰瘍性大腸炎〉通常、成人にはグセルクマブ（遺伝子組換え）として、点滴静注製剤による導入療法終了８週後から、１回１００ｍｇを８週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、点滴静注製剤による導入療法終了４週後以降に、１回２００ｍｇを４週間隔で皮下投与することもできる。〈クローン病〉通常、成人にはグセルクマブ（遺伝子組換え）として、１回４００ｍｇを初回、４週後、８週後に皮下投与する。グセルクマブ製剤（点滴静注又は皮下注）の投与開始１６週後から、１回１００ｍｇを８週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、グセルクマブ製剤の投与開始１２週後以降に、１回２００ｍｇを４週間隔で皮下投与することもできる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤と他の生物製剤、ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤又はスフィンゴシン１－リン酸＜Ｓ１Ｐ＞受容体調節剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。７．４．〈潰瘍性大腸炎、クローン病〉グセルクマブ製剤（点滴静注又は皮下注）の投与開始２４週後までに治療反応がない場合、他の治療法への切替えを考慮すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．３参照〕。１．２．〈効能共通〉重篤な感染症ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．５．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の治療を開始する前に、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分に勘案すること〔５．３参照〕。１．６．〈クローン病〉本剤の治療を開始する前に、栄養療法、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分に勘案すること〔５．４参照〕。（禁忌）２．１．重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者に指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。８．３．本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。８．４．他の生物製剤から変更する場合は、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。８．５．臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、８．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次記のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること〔１．１、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はカニクイザルにおいて胎仔への移行が報告されているが、胚・胎仔毒性及び催奇形性は認められていない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくことが望ましい。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮膚が敏感な部位、傷・発赤・硬結がある部位、病変部位には注射しないこと。１４．２．２．投与は、上腕部、腹部又は大腿部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。１４．２．３．本剤は１回使用の製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．局面型皮疹を有する乾癬患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００４）では、本剤を投与した１８０例中１３例（７．２％）が５２週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で１例（１／１８０例、０．６％）に中和抗体が認められた。膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅皮症患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００５）では本剤を投与した２１例中に抗グセルクマブ抗体陽性は認められなかった。また、掌蹠膿疱症患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＰＰ３００１）では、本剤を投与した１５６例中４例（２．６％）が５２週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。局面型皮疹を有する乾癬患者における海外臨床試験では、１７３４例中１０４例（６．０％）が抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で７例（７／１７３４例、０．４％）に中和抗体が認められた。潰瘍性大腸炎患者における国際共同第２ｂ／３相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＵＣＯ３００１）では５２３例中６１例（１１．７％）が寛解維持試験の４４週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で１１例（１１／５２３例、２．１％）に中和抗体が認められた。クローン病における国際共同第２／３相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＣＲＤ３００１）では６３４例中３０例（４．７％）が４８週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で２例（２／６３４例、０．３％）に中和抗体が認められた。クローン病における国際共同第３相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＣＲＤ３００４）では２７３例中２４例（８．８％）が４８週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で３例（３／２７３例、１．１％）に中和抗体が認められた。クローン病における国内第３相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＣＲＤ３００３）では３７例中１例（２．７％）が４８週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。１５．１．２．免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。１５．１．３．乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験の結果、本剤投与群１８０例（１６１人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．６２／１００人年（１／１８０例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。乾癬患者を対象とした海外臨床試験の４８週までの併合解析の結果（本剤投与例数１３６７例、１０１９人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２９／１００人年（３／１３６７例）であり、併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般人口で予測される発現率と同様であった［標準化発生比：０．６８（９５％信頼区間：０．１４，２．００）］、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．５９／１００人年（６／１３６７例）であった。掌蹠膿疱症患者を対象とした国内臨床試験の５２週までの結果（本剤投与例数１５７例、１３５人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．７４／１００人年（１／１５７例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は、認められなかった。潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第２ｂ／３相試験における寛解維持試験の４４週間の結果（グセルクマブ皮下投与用製剤投与例数３９６例、３０２．２人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．３３／１００人年（１／３９６例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は、認められなかった。クローン病を対象とした国際共同第２／３相試験の４８週までの結果（グセルクマブ製剤投与例数７８０例、６６９．８人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．１５／１００人年（１／７８０例）であり、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．１５／１００人年（１／７８０例）であった。クローン病を対象とした国際共同第３相試験の４８週までの結果（グセルクマブ皮下投与用製剤投与例数２７４例、２３４．１人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現は認められなかったが、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．４３／１００人年（１／２７４例）であった。クローン病を対象とした国内第３相試験における４８週までの結果（グセルクマブ製剤投与例数３８例）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を含む）は認められなかった〔１．１、８．５参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．激しく振盪しないこと。２０．２．本剤は遮光保存する必要があるため、使用直前に外箱から取り出すこと。２０．３．凍結しないこと。（保管上の注意）２～８℃で保存すること。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な感染症（頻度不明）：ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（３％未満）気道感染、白癬感染、単純ヘルペス、（頻度不明）胃腸炎。２）．神経系障害：（３％未満）頭痛。３）．胃腸障害：（３％未満）下痢。４）．筋骨格系及び結合組織障害：（３％未満）関節痛。５）．全身障害及び投与局所様態：（３％以上）注射部位反応。６）．臨床検査：（３％未満）トランスアミナーゼ上昇、好中球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤はヒトインターロイキン（ＩＬ）‐２３を構成するｐ１９サブユニットに、高い特異性及び親和性で結合しＩＬ‐１２Ｒβ１及びＩＬ‐２３Ｒで構成されるＩＬ‐２３受容体複合体へのＩＬ‐２３の結合を阻害した。１８．２薬理作用本剤はｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＩＬ‐２３によって活性化されるナチュラルキラー細胞及びヘルパーＴ細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにＩＬ‐１７Ａ、ＩＬ‐１７Ｆ及びＩＬ‐２２の分泌を抑制した。また、炎症組織でのＩＬ‐２３の主な産生細胞である骨髄系細胞上の免疫グロブリンＦｃγ受容体Ｉ（ＣＤ６４）に結合し、同時に産生されるＩＬ‐２３を捕捉した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉１７．１．１国内二重盲検比較試験［局面型皮疹を有する乾癬患者（乾癬性関節炎患者を含む）］中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（ＰＡＳＩ注１）スコアが１２以上、ＩＧＡ注２）スコアが３以上、かつ局面型皮疹がＢＳＡ注３）の１０％以上）１９２例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ、本剤５０※又は１００ｍｇを０及び４週、その後８週間隔で皮下投与した。投与１６週後及び５２週後のＰＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上、９０％以上、１００％改善した患者の割合（以下、それぞれＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００）、ＩＧＡスコア「０」、「０又は１」を達成した患者の割合（以下、それぞれＩＧＡ０、ＩＧＡ０／１）を次表に示す。１６週後のＰＡＳＩ９０及びＩＧＡ０／１は、本剤投与群でプラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった。また、ＣＡＳＰＡＲ注４）に基づいて乾癬性関節炎と診断され、ＡＣＲ基準評価注５）がベースラインから２０％以上改善した患者の割合（以下、ＡＣＲ２０）は、１６週後でプラセボ群０％（０／１０例）、１００ｍｇ群３０．０％（３／１０例）、５２週後で１００ｍｇ群２０．０％（２／１０例）であった。注１）ＰｓｏｒｉａｓｉｓＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ注２）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ注３）ＢｏｄｙＳｕｒｆａｃｅＡｒｅａ注４）ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＰｓｏｒｉａｔｉｃＡｒｔｈｒｉｔｉｓ注５）米国リウマチ学会が定義する関節症状の評価基準※本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、掌蹠膿疱症に対する承認用量は１回１００ｍｇである。投与１６、５２週後のＰＡＳＩ及びＩＧＡ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週後投与５２週後プラセボ本剤１００ｍｇ本剤１００ｍｇＰＡＳＩ７５６．３％（４／６４例）８４．１％（５３／６３例）９０．５％（５７／６３例）ＰＡＳＩ９００％（０／６４例）６９．８％ａ（４４／６３例）７７．８％（４９／６３例）ＰＡＳＩ１０００％（０／６４例）２７．０％（１７／６３例）４７．６％（３０／６３例）ＩＧＡ０／１７．８％（５／６４例）８８．９％ａ（５６／６３例）９０．５％（５７／６３例）ＩＧＡ００％（０／６４例）４４．４％（２８／６３例）５８．７％（３７／６３例）ａ：ｐ＜０．００１、対プラセボ群、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度（１００ｍｇ投与例）は、２９．２％（２６／８９例）であった。主な副作用は、注射部位紅斑が６．７％（６例）と上気道感染４例（４．５％）であった。１７．１．２国内非盲検試験（膿疱性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者）膿疱性乾癬患者１０例及び乾癬性紅皮症患者１１例を対象とした非盲検試験を実施した。本剤５０ｍｇ※を０及び４週、その後８週間隔で皮下投与し、２０週以降に効果不十分と判定された場合に１００ｍｇへの増量を可能とした。投与１６週後に本剤による治療が奏効（ＣＧＩ注）スコア「１、２又は３」）した患者の割合（以下、奏効率）は、膿疱性乾癬患者７７．８％（７／９例）、乾癬性紅皮症患者９０．９％（１０／１１例）であった。投与５２週後の奏効率は膿疱性乾癬患者１００％（８／８例）、乾癬性紅皮症患者１００％（１０／１０例）であった。注）ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ※本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、掌蹠膿疱症に対する承認用量は１回１００ｍｇである。副作用発現頻度は、９．５％（２／２１例）であった。主な副作用は、白癬感染症１例（４．８％）であった。１７．１．３海外二重盲検比較試験（活動性乾癬性関節炎患者）活動性乾癬性関節炎患者（ＣＡＳＰＡＲに合致し、関節圧痛及び関節腫脹がそれぞれ３つ以上かつＣ反応性たん白が０．３ｍｇ／ｄＬ以上）１４９例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１００ｍｇを０及び４週、その後８週間隔で皮下投与した。投与２４週後のＡＣＲ２０は、本剤１００ｍｇ群５８．０％（５８／１００例）であり、プラセボ群１８．４％（９／４９例）と比較して高い割合を示した。副作用発現頻度は、１０．９％（１４／１２９例）であった。主な副作用は、単純ヘルペス１例（０．８％）、上気道感染１例（０．８％）、下痢１例（０．８％）であった。〈掌蹠膿疱症〉１７．１．４国内二重盲検比較試験掌蹠膿疱症患者（ＰＰＰＡＳＩ注１）合計スコアが１２以上、かつ手掌又は足底上の膿疱・小水疱のＰＰＰＡＳＩ重症度スコアが２以上）１５９例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ、本剤１００又は２００ｍｇ※を０及び４週、その後８週間隔で皮下投与した。投与１６週後のＰＰＰＡＳＩ合計スコアのベースラインからの変化量（以下、ＰＰＰＡＳＩスコア変化量）、ＰＰＰＡＳＩスコアがベースラインから５０％以上改善した患者の割合（以下、ＰＰＰＡＳＩ５０）、ＰＰＳＩ注２）合計スコアのベースラインからの変化量（以下、ＰＰＳＩスコア変化量）を次表に示す。１６週後のＰＰＰＡＳＩスコア評価において、本剤投与群でプラセボ群に比して統計学的に有意な改善が認められた。本剤１００ｍｇ群でのＰＰＰＡＳＩ５０は、１６週後に５７．４％（３１／５４例）、５２週後に８３．３％（４５／５４例）であった。注１）ＰａｌｍｏｐｌａｎｔａｒＰｕｓｔｕｌｏｓｉｓＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ注２）ＰａｌｍｏｐｌａｎｔａｒＰｕｓｔｕｌｏｓｉｓＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ※本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、掌蹠膿疱症に対する承認用量は１回１００ｍｇである。投与１６週後のＰＰＰＡＳＩ及びＰＰＳＩ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ（５３例）本剤１００ｍｇ（５４例）ＰＰＰＡＳＩスコア変化量［平均値（ＳＤ）］－７．７９（１０．５９６）－１５．０８（１１．２５２）ａＰＰＰＡＳＩ５０３４．０％（１８／５３例）５７．４％（３１／５４例）ＰＰＳＩスコア変化量［平均値（ＳＤ）］－２．０（２．４１）－３．９（２．９４）ａ：ｐ＜０．００１（対プラセボ群、ｍｉｘｅｄ‐ｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度（１００ｍｇ投与例）は、７９例中２５例（３１．６％）であった。主な副作用は、注射部位紅斑６例（７．６％）、白癬感染４例（５．１％）、上気道感染２例（２．５％）であった。〈潰瘍性大腸炎〉１７．１．５第ＩＩｂ／ＩＩＩ相国際共同臨床試験（ＵＣＯ３００１試験、維持試験）中等症から重症注１）の活動期潰瘍性大腸炎患者を対象としたグセルクマブ点滴静注製剤の寛解導入試験から移行した患者５９９例（日本人５８例）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。導入療法終了８週後から本剤１００ｍｇを８週間隔で皮下投与、導入療法終了４週後から本剤２００ｍｇ又はプラセボを４週間隔で皮下投与した。ＭｏｄｉｆｉｅｄＭａｙｏスコアが５～９点であった５６８例（日本人５２例）において、主要評価項目である４４週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注２）が得られた被験者の割合は、プラセボ群１８．９％に対し、本剤１００ｍｇ群４５．２％、２００ｍｇ群５０．０％であった。注１）ＭｏｄｉｆｉｅｄＭａｙｏスコアが４～９点であり、直腸出血サブスコアが１点以上かつ内視鏡所見サブスコアが２点以上である患者注２）排便回数サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０、及び内視鏡サブスコアが０又は１で（排便回数サブスコアがベースライン時から増加していない場合）内視鏡検査の所見で脆弱化が認められない。投与４４週後のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量プラセボ１００ｍｇ８週間隔投与２００ｍｇ４週間隔投与Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅ（４４週時）１８．９％（３６／１９０例）４５．２％（８５／１８８例）５０．０％（９５／１９０例）群間差［９５％信頼区間］ａ－２５．２％ｂ［１６．４％、３３．９％］２９．５％ｂ［２０．９％、３８．１％］ａ：維持試験開始時の臨床的寛解及び導入試験での投与群を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法ｂ：ｐ＜０．００１、対プラセボ群、維持試験開始時の臨床的寛解及び導入試験での投与群を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定。本剤２００ｍｇ４週間隔投与群で帰無仮説が棄却された場合に本剤１００ｍｇ８週間隔投与群の仮説検定を実施することで多重性が調整された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１００ｍｇ８週間隔投与群の副作用発現頻度は、１７．３％（３４例／１９７例）であった。主な副作用は、好中球数減少２例（１．０％）、注射部位反応２例（１．０％）であった。本剤２００ｍｇ４週間隔投与群の副作用発現頻度は、１９．９％（８４例／４２２例）であった。主な副作用は、注射部位反応１６例（３．８％）、気道感染９例（２．１％）、頭痛５例（１．２％）、単純ヘルペス３例（０．７％）、トランスアミナーゼ上昇２例（０．５％）、関節痛２例（０．５％）であった。〈クローン病〉１７．１．６第ＩＩ／ＩＩＩ相国際共同臨床試験（ＣＲＤ３００１）（１）第ＩＩＩ相国際共同試験（ＧＡＬＡＸＩ２）既存治療［コルチコステロイド、６‐メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）又はメトトレキサート（ＭＴＸ）］又は生物学的製剤［ＴＮＦα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者５２４例（日本人２５例）注１）を対象とした二重盲検比較試験（ｔｒｅａｔ‐ｔｈｒｏｕｇｈ試験）を実施した。プラセボ群では、プラセボを０、４、８週に点滴静注（ＩＶ）し、その後、１２週からプラセボを４週間隔で皮下投与（ＳＣ）した。本剤群では、本剤２００ｍｇを０、４、８週に点滴静注し、その後、１６週から本剤１００ｍｇを８週間隔、又は１２週から本剤２００ｍｇを４週間隔で皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ６ｍｇ／ｋｇを０週に点滴静注し、その後９０ｍｇを８週間隔で皮下投与した。ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ‐ＣＤ）スコアが６以上（孤立性回腸炎を有する患者では４以上）であった５０８例（日本人２５例）において、主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）である①１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注２）及び４８週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注３）、②１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注２）及び４８週時点のｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ注４）が認められた被験者の割合は、それぞれプラセボ群で１１．８％、５．３％に対し、本剤２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群で４９．０％、３９．２％、２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群で５４．８％、３８．４％であった。また、ウステキヌマブ群では、それぞれ４６．２％、３０．１％であった。注１）ＳＥＳ‐ＣＤスコアに係る選択基準改訂前に組み入れられた、ＳＥＳ‐ＣＤスコアが６未満（孤立性回腸炎を有する患者では４未満）の被験者を含む注２）ＣＤＡＩスコアがベースラインから１００ポイント以上低下又はＣＤＡＩスコア１５０未満注３）ＣＤＡＩスコア１５０未満注４）ＳＥＳ‐ＣＤスコアがベースラインから５０％以上改善又はＳＥＳ‐ＣＤスコアが２以下主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与主要評価項目①：ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（１２週時）及びｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅ（４８週時）達成割合１１．８％（９／７６例）４９．０％（７０／１４３例）５４．８％（８０／１４６例）群間差［９５％信頼区間］ａ－３８．１％［２７．３％、４８．９％］４２．８％［３１．６％、５３．９％］主要評価項目②：ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（１２週時）及びｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（４８週時）達成割合５．３％（４／７６例）３９．２％（５６／１４３例）３８．４％（５６／１４６例）群間差［９５％信頼区間］ａ－３３．７％［２４．１％、４３．２％］３２．９％［２３．５％、４２．４％］ａ：ｐ＜０．００１、対プラセボ群、有意水準両側５％、ベースライン時のＣＤＡＩスコア（３００以下、３００超）、ベースライン時のＳＥＳ‐ＣＤスコア（１２以下、１２超）、生物学的製剤による治療で効果不十分又は忍容性がない（該当、非該当）及びベースライン時のコルチコステロイド使用の有無を層別因子としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法による信頼区間及び共通リスク差の検定、固定順序法（主要評価項目①、②を２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群、２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群の順で評価）による多重性調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群の副作用発現頻度は、１８．９％（２８例／１４８例）であった。主な副作用は、トランスアミナーゼ上昇４例（２．７％）、関節痛２例（１．４％）であった。本剤２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群の副作用発現頻度は、３０．４％（４５例／１４８例）であった。主な副作用は、気道感染７例（４．７％）、注射部位反応５例（３．４％）、頭痛４例（２．７％）、関節痛３例（２．０％）、トランスアミナーゼ上昇２例（１．４％）であった。（２）第ＩＩＩ相国際共同試験（ＧＡＬＡＸＩ３）既存治療［コルチコステロイド、６‐メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）又はメトトレキサート（ＭＴＸ）］又は生物学的製剤［ＴＮＦα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者５２５例（日本人２３例）注１）を対象とした二重盲検比較試験（ｔｒｅａｔ‐ｔｈｒｏｕｇｈ試験）を実施した。プラセボ群では、プラセボを０、４、８週に点滴静注（ＩＶ）し、その後、１２週からプラセボを４週間隔で皮下投与（ＳＣ）した。本剤群では、本剤２００ｍｇを０、４、８週に点滴静注し、その後、１６週から本剤１００ｍｇを８週間隔、又は１２週から本剤２００ｍｇを４週間隔で皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ６ｍｇ／ｋｇを０週に点滴静注し、その後９０ｍｇを８週間隔で皮下投与した。ＳＥＳ‐ＣＤスコアが６以上（孤立性回腸炎を有する患者では４以上）であった５１３例（日本人２３例）において、主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）である①１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注２）及び４８週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注３）、②１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注２）及び４８週時点のｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ注４）が認められた被験者の割合は、それぞれプラセボ群で１２．５％、５．６％に対し、本剤２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群で４６．９％、３３．６％、本剤２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群で４８．０％、３６．０％であった。また、ウステキヌマブ群では、それぞれ４７．３％、２５．０％であった。注１）ＳＥＳ‐ＣＤスコアに係る選択基準改訂前に組み入れられた、ＳＥＳ‐ＣＤスコアが６未満（孤立性回腸炎を有する患者では４未満）の被験者を含む注２）ＣＤＡＩスコアがベースラインから１００ポイント以上低下又はＣＤＡＩスコア１５０未満注３）ＣＤＡＩスコア１５０未満注４）ＳＥＳ‐ＣＤスコアがベースラインから５０％以上改善又はＳＥＳ‐ＣＤスコアが２以下主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与主要評価項目①：ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（１２週時）及びｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅ（４８週時）達成割合１２．５％（９／７２例）４６．９％（６７／１４３例）４８．０％（７２／１５０例）群間差［９５％信頼区間］ａ－３４．２％［２３．２％、４５．３％］３５．０％［２３．５％、４６．５％］主要評価項目②：ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（１２週時）及びｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（４８週時）達成割合５．６％（４／７２例）３３．６％（４８／１４３例）３６．０％（５４／１５０例）群間差［９５％信頼区間］ａ－２７．９％［１８．７％、３７．１％］３０．８％［２１．３％、４０．３％］ａ：ｐ＜０．００１、対プラセボ群、有意水準両側５％、ベースライン時のＣＤＡＩスコア（３００以下、３００超）、ベースライン時のＳＥＳ‐ＣＤスコア（１２以下、１２超）、生物学的製剤による治療で効果不十分又は忍容性がない（該当、非該当）及びベースライン時のコルチコステロイド使用の有無を層別因子としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法による信頼区間及び共通リスク差の検定、固定順序法（主要評価項目①、②を２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群、２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群の順で評価）による多重性調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００ｍｇＩＶ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群の副作用発現頻度は、２３．６％（３５例／１４８例）であった。主な副作用は、注射部位反応６例（４．１％）、気道感染４例（２．７％）、頭痛３例（２．０％）であった。本剤２００ｍｇＩＶ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群の副作用発現頻度は、２０．５％（３１例／１５１例）であった。主な副作用は、注射部位反応５例（３．３％）、気道感染５例（３．３％）、トランスアミナーゼ上昇３例（２．０％）、関節痛３例（２．０％）、頭痛３例（２．０％）であった。１７．１．７第ＩＩＩ相国際共同臨床試験（ＣＲＤ３００４）既存治療［コルチコステロイド、６‐メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）又はメトトレキサート（ＭＴＸ）］又は生物学的製剤［ＴＮＦα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者３４７例（日本人６例）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤４００ｍｇ、プラセボを０、４、８週に皮下投与し、その後、プラセボを１２週から４週間隔、本剤１００ｍｇを１６週から８週間隔、２００ｍｇを１２週から４週間隔で皮下投与した。主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）である①１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注１）、②１２週時点のｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ注２）が認められた被験者の割合は、それぞれプラセボ群で２１．４％、２１．４％に対し、本剤４００ｍｇＳＣ群で５６．１％、４１．３％であった。注１）ＣＤＡＩスコア１５０未満注２）ＳＥＳ‐ＣＤスコアがベースラインから５０％以上改善投与１２週時のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ及びｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ４００ｍｇＳＣ主要評価項目①：ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅ（１２週時）達成割合２１．４％（２５／１１７例）５６．１％（１２９／２３０例）群間差［９５％信頼区間］ａ－３４．９％［２５．１％、４４．６％］主要評価項目②：ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（１２週時）達成割合２１．４％（２５／１１７例）４１．３％（９５／２３０例）群間差［９５％信頼区間］ａ－１９．９％［１０．２％、２９．６％］ａ：ｐ＜０．００１、有意水準両側５％、ベースライン時のＣＤＡＩスコア（３００以下、３００超）、ベースライン時のＳＥＳ‐ＣＤスコア（１２以下、１２超）及び生物学的製剤による治療で効果不十分又は忍容性がない（該当、非該当）を層別因子としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法による信頼区間及び共通リスク差の検定、固定順序法（Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎｒａｔｅ、Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅの順で評価）による多重性調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００ｍｇＳＣ→１００ｍｇＳＣ８週間隔投与群の副作用発現頻度は、１２．２％（１４例／１１５例）であった。主な副作用は、注射部位反応４例（３．５％）であった。本剤４００ｍｇＳＣ→２００ｍｇＳＣ４週間隔投与群の副作用発現頻度は、２６．１％（３０例／１１５例）であった。主な副作用は、頭痛３例（２．６％）、気道感染２例（１．７％）、好中球数減少２例（１．７％）、発疹２例（１．７％）であった。１７．１．８第ＩＩＩ相国内臨床試験（ＣＲＤ３００３）既存治療［６‐メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）又はコルチコステロイド］又は生物学的製剤［ＴＮＦα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者３８例を対象とした非盲検、単群試験を実施した。本剤２００ｍｇを０、４、８週に点滴静注し、その後、１２週から２００ｍｇを４週間隔で皮下投与した。①１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注１）及び４８週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注２）、②１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ注１）及び４８週時点のｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ注３）が認められた被験者の割合は、それぞれ７１．１％（２７／３８例）、４４．７％（１７／３８例）であった。注１）ＣＤＡＩスコアがベースラインから１００ポイント以上低下又はＣＤＡＩスコア１５０未満注２）ＣＤＡＩスコア１５０未満注３）ＳＥＳ‐ＣＤスコアがベースラインから５０％以上改善又はＳＥＳ‐ＣＤスコアが２以下本剤群の副作用発現頻度は、１３．２％（５例／３８例）であった。