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メーゼント錠０．２５ｍｇ
| 一般名 | シポニモドフマル酸錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999051F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1083.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
二次性進行型多発性硬化症の再発予防及び二次性進行型多発性硬化症の身体的障害の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．再発を伴う場合でも、歩行又は認知機能に障害がみられる患者では、再発寛解型から二次性進行型に移行している可能性があるため、本剤の臨床試験で用いられた二次性進行型多発性硬化症の定義や臨床試験成績を参照した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはシポニモドとして１日０．２５ｍｇから開始し、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇ、６日目に２ｍｇを１日１回朝に経口投与し、７日目以降は維持用量である２ｍｇを１日１回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．漸増期間（６日間）中に本剤を休薬した場合は、開始用量である０．２５ｍｇから本剤の投与を再開し、用法及び用量のとおり漸増すること。また、維持用量投与時に４日間以上連続して本剤を休薬した場合においても、初回投与時と同様に、開始用量である０．２５ｍｇから投与を再開し、用法及び用量のとおり漸増すること。投与再開時も、心拍数低下、房室伝導遅延が生じることがあるため、初回投与時と同様に観察を行い、バイタルサイン及び心電図を測定すること〔１．３、８．３．１、８．３．２、９．１．４、９．１．６、９．１．７、１１．１．３、１７．３．２参照〕。７．２．漸増期間（６日間）中は本剤投与後に心拍数減少がみられ、投与後６時間以内に最も減少する（また、一般的に心拍数は日内変動し、深夜１～３時頃に最も減少する）。これら心拍数の減少時期が重なるのを避けるために、漸増期間（６日間）中は朝に投与すること〔１．３、８．３．１、８．３．２、９．１．４、９．１．６、９．１．７、１１．１．３、１７．３．２参照〕。７．３．本剤投与開始前にＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型を確認すること〔２．９、７．４、９．１．１、１５．１．１、１６．６．３参照〕。７．４．ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３を保有又はＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３を保有する患者については、維持用量は１日１回１ｍｇとすることが望ましい（維持用量を１日１回１ｍｇとする場合は、４日目までは用法及び用量と同様に漸増を行い、５日目以降は１ｍｇとすること）〔７．３、９．１．１、１５．１．１、１６．６．３参照〕。７．５．０．２５ｍｇ錠と２ｍｇ錠の生物学的同等性は示されていないため、２ｍｇを投与する際には０．２５ｍｇ錠を使用しないこと。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤の安全性及び有効性についての十分な知識と多発性硬化症の治療経験をもつ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合にのみ使用すること〔８．２、１１．１．２参照〕。１．２．重篤な感染症により死亡に至る例が報告されているので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔８．１．１－８．１．４、８．６、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の漸増期間中に心拍数低下作用がみられるため、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で本剤の投与を開始すること〔７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、１１．１．３、１７．３．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な感染症のある患者〔１１．１．１参照〕。２．３．本剤の投与開始前６ヵ月以内に心筋梗塞、６ヵ月以内に不安定狭心症、６ヵ月以内に入院を要する非代償性心不全、６ヵ月以内にＮＹＨＡ分類３度の心不全又は６ヵ月以内にＮＹＨＡ分類４度の心不全を発症した患者〔１１．１．３、１７．３．２参照〕。２．４．モビッツ２型第２度房室ブロック＜ペースメーカー使用を除く＞又はモビッツ２型第２度より重度の房室ブロック＜ペースメーカー使用を除く＞、洞不全症候群＜ペースメーカー使用を除く＞のある患者〔１１．１．３、１７．３．２参照〕。２．５．著明なＱＴ延長のある患者〔１１．１．４参照〕。２．６．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．７．生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。２．８．クラス１ａ抗不整脈剤投与中（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノール）又はクラス３抗不整脈剤投与中（アミオダロン、ソタロール、ニフェカラント）、ベプリジル塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。２．９．ＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３を保有している患者〔７．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．感染症のリスクが増大するおそれがあるので、本剤投与開始前及び投与中は次の８．１．１－８．１．４に注意すること。８．１．１．本剤投与開始前（投与開始前６ヵ月以内又は前治療から切り替える場合には前治療中止後）に血液検査（血球数算定等）を行うとともに、投与中には定期的に血液検査を行うこと。リンパ球数が２００／ｍｍ３を下回った場合には、再検査を実施し、連続して２００／ｍｍ３未満であった場合には、本剤の維持用量を半量に減量し、半量に減量後も、連続して２００／ｍｍ３未満であった場合には、本剤を休薬し、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察するとともに、感染症の徴候に注意すること（投与再開及び減量後の再増量については、リンパ球数が６００／ｍｍ３以上まで回復することを目安とし、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること）〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．１．２．重篤な感染症のある患者では、感染症が回復するまで本剤の投与を開始しないこと。本剤投与中に感染症の症状があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導すること。重篤な感染症が発現した場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行うこと（投与再開については、感染症の回復を確認し、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること）〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．１．３．クリプトコッカス性髄膜炎があらわれることがあるため、患者の状態を十分に観察し、クリプトコッカス性髄膜炎の臨床症状又は徴候に注意すること。クリプトコッカス性髄膜炎の症状及び徴候が認められた場合は、本剤を休薬し、速やかに診断を行うこと〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．１．４．本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に初感染すると重症化の恐れがある為、投与開始前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認、必要に応じワクチン接種を考慮（接種したワクチンの効果が十分得られるまで本剤投与開始を延期）すること〔１．２、１０．１、１０．２、１１．１．１参照〕。８．２．無症候性も含め、特に投与初期には黄斑浮腫があらわれることがあるため、投与開始３～４ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施すること。また、本剤投与期間中には定期的に眼科学的検査を実施するとともに、患者が視覚障害を訴えた場合にも眼科学的検査を実施すること。黄斑浮腫が確認された場合には、投与を中断し、適切な処置を行うこと（回復後の投与再開については、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること）〔１．１、９．１．３、１１．１．２参照〕。８．３．本剤の漸増期間中は、心拍数低下、房室伝導遅延が生じることがあるため、本剤の投与開始前及び漸増期間中は次の８．３．１、８．３．２に注意すること。８．３．１．初回投与日の投与前及び投与後６時間は継続して、バイタルサイン及び心電図を測定すること。本剤投与後６時間以内に徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状が認められた場合、第２度以上の房室ブロックや著明なＱＴｃ間隔延長が認められた場合、又は心拍数減少の最低値からの回復が認められていない場合は、さらに継続して心電図を測定すること。なお、４日以上連続して本剤を休薬した場合の投与再開日についても、初回投与日と同様に観察を行い、バイタルサイン及び心電図を測定すること。また初回投与後の経過に応じて、漸増期間（６日間）中は連続的に心電図を測定することを検討すること〔１．３、７．１、７．２、９．１．４、９．１．６、９．１．７、１１．１．３、１７．３．２参照〕。８．３．２．漸増期間中は心拍数が減少するため、患者又はその家族等に対し、失神、浮動性めまい、息切れなどの症状がみられた場合には主治医に連絡するよう指導すること。また、少なくとも投与開始７日目までは家庭で脈拍数を測定し、脈拍数が５０ｂｐｍ未満を示した場合にも主治医に連絡するよう指導すること。臨床試験において、漸増時の初回投与日に、投与後１時間以内に脈拍数が減少し、約４時間後に最も低下し、投与６時間後までに回復傾向が認められた。投与後の日内の絶対心拍数（時間平均）は１日目に最も減少し、投与５～６日目にベースラインから最も減少するが、６日目以降に心拍数は増加し始め、投与後１０日以内にプラセボと同程度に回復が認められた〔１．３、７．１、７．２、９．１．４、９．１．６、９．１．７、１１．１．３、１７．３．２参照〕。８．４．投与初期には、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をする際には注意させること〔１１．１．３参照〕。８．５．肝機能検査値異常がみられることがあるので、本剤の投与開始前に肝機能検査（トランスアミナーゼ及びビリルビン等）を行うとともに、本剤投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。８．６．本剤投与中止後に、本剤が血中から消失するには最長で１０日間かかる場合があり、末梢血リンパ球数減少などの薬力学作用は、最終投与後から最長で３～４週間持続する可能性があるため、投与終了後においても感染症に対する注意を継続すること〔１．２、１０．２、１１．１．１、１６．１．１、１６．１．２参照〕。８．７．血圧上昇があらわれることがあるので、定期的に血圧測定等を実施すること。８．８．本剤投与中に１秒努力呼気量減少（ＦＥＶ１減少）及び肺一酸化炭素拡散能減少（ＤＬＣＯ減少）が認められることがあるので、呼吸器疾患の症状がみられた場合には呼吸機能検査を行うこと〔９．１．８参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３を保有又はＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３を保有する患者：本剤の血中濃度が上昇する〔７．３、７．４、１０．２、１５．１．１、１６．６．３参照〕。９．１．２．感染症のある患者：重度活動性感染症のある患者では、感染症が消失するまで本剤の投与開始を延期すること〔８．１．１－８．１．３、１１．１．１参照〕。９．１．３．糖尿病、ブドウ膜炎、網膜疾患がある患者又はこれらの既往歴のある患者：黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な眼科学的検査を実施すること〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．４．心拍数低下によるリスクが高い又は房室伝導の遅延によるリスクが高い次の患者［１）心停止、脳血管疾患、コントロール不良の高血圧症又は重度かつ未治療の睡眠時無呼吸の既往歴がある患者、２）洞性徐脈＜心拍数５５ｂｐｍ未満＞のある患者、３）第１度房室ブロック又はウェンケバッハ型第２度房室ブロック（モビッツ１型第２度房室ブロック）のある患者、４）心筋梗塞＜６ヵ月以内に心筋梗塞発症を除く＞又は心不全＜６ヵ月以内に入院要す非代償性ＨＦ・ＮＹＨＡ３～４度ＨＦ発症除く＞の既往歴がある患者、５）再発性失神又は症候性徐脈の既往歴がある患者］：本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること（本剤の投与を考慮する場合は、投与開始前に、患者の状態に応じた最適なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること）〔７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、１１．１．３、１７．３．２参照〕（ＨＦ：心不全）。９．１．５．ＱＴ延長がある患者又は不整脈原性を有することが知られているＱＴ延長作用のある薬剤投与中の患者：本剤の投与を考慮する場合は、投与開始前に、患者の状態に応じた最適なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること（ＱＴ間隔が延長するおそれがある）〔１０．２、１１．１．４、１７．３．１参照〕。９．１．６．心拍数減少作用のあるカルシウムチャネル拮抗薬投与中（ベラパミル、ジルチアゼム等）又は他の心拍数が減少する可能性のある薬剤投与中の患者：これらの薬剤を投与中の患者には、本剤の投与を避けることが望ましい（本剤の投与を考慮する場合は、心拍数減少作用のない薬剤への切替え又は投与開始時の患者の状態に応じた適切なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること）〔７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、１０．２、１１．１．３参照〕。９．１．７．β遮断薬を投与中の患者：長期にβ遮断薬投与中で安静時心拍数が５０ｂｐｍを超える場合は、本剤の投与を開始してもよい。長期にβ遮断薬投与中で安静時心拍数が５０ｂｐｍ以下の場合は、β遮断薬を休薬し、ベースラインの心拍数が５０ｂｐｍを超えた後に本剤の投与を開始してもよい（β遮断薬の投与は、本剤を維持用量まで漸増後に再開してもよい）〔７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、１０．２、１１．１．３、１６．７．４参照〕。９．１．８．重度呼吸器疾患を有する患者：症状が悪化するおそれがある〔８．８参照〕。９．１．９．痙攣発作又はその既往歴のある患者：痙攣をおこすおそれがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．５、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、動物実験で本剤が発達中の胎仔に有害であることが示されていることを説明し、本剤の投与中及び投与中止後少なくとも１０日間は適切な避妊法（妊娠率が１％未満の方法）を行うよう指導すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験において、胚毒性・胎仔毒性（ラット及びウサギ）及び催奇形性（ラット）が認められており、ラットでは吸収胚数増加、外表異常（異常回転肢及び口蓋裂）、内臓異常（巨心及び雄生殖器異常）並びに骨格異常（鎖骨形態異常）が、ウサギでは母動物で流産、胎仔吸収胚数増加並びに胎仔骨格変異増加及び胎仔内臓変異増加がみられている。これらの変化は、臨床用量（２ｍｇ）投与時のヒト曝露量の約２倍以上の曝露量で認められている）〔２．６、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットに本剤１０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与したとき、本剤及びその代謝物が乳汁中に移行した）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤の主代謝酵素はＣＹＰ２Ｃ９（７９．３％）であり、ＣＹＰ３Ａ４（１８．５％）も寄与する〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．生ワクチン（乾燥弱毒性麻しんワクチン、乾燥弱毒性風しんワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．７、８．１．４参照〕［生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので、本剤の投与中及び投与終了後最低４週間は接種を避けること（本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわすおそれがある）］。２）．クラス１ａ抗不整脈剤（キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド＜アミサリン＞、ジソピラミド＜リスモダン＞、シベンゾリン＜シベノール＞、ピルメノール＜ピメノール＞）、クラス３抗不整脈剤（アミオダロン＜アンカロン＞、ソタロール＜ソタコール＞、ニフェカラント＜シンビット＞）、ベプリジル塩酸塩＜ベプリコール＞〔２．８参照〕［Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓ等の重篤な不整脈を生じるおそれがある（本剤の投与により心拍数が減少するため、併用により不整脈を増強するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．抗腫瘍薬、免疫抑制剤（ミトキサントロン等）〔８．６、１１．１．１参照〕［過剰な免疫系の抑制により、感染症などのリスクが増大するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する場合、及びこれらの薬剤の投与中止後数週間以内に本剤を投与する場合は注意すること（本剤の最終投与後３～４週間以内にこれらの薬剤を投与する場合も同様に注意すること）（相加的に免疫系に作用するリスクがある。なお、本剤と抗腫瘍薬又は免疫抑制剤との併用の試験は行われていない）］。２）．多発性硬化症治療剤：①．多発性硬化症治療剤（インターフェロンβ、グラチラマー酢酸塩）〔８．６、１１．１．１参照〕［過剰な免疫系の抑制により、感染症などのリスクが増大するおそれがある（インターフェロンβ又はグラチラマー酢酸塩であれば、通常、これらの薬剤の投与中止直後に本剤の投与を開始してもよい）、本剤の最終投与後３～４週間以内にこれらの薬剤を投与する場合も同様に注意すること（相加的に免疫系に作用するリスクがある。なお、本剤と他の多発性硬化症治療剤との併用の試験は行われていない）］。②．多発性硬化症治療剤（フマル酸ジメチル、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリズマブ等）〔８．６、１１．１．１参照〕［過剰な免疫系の抑制により、感染症などのリスクが増大するおそれがあるので、他の薬剤から本剤に切り替える場合は、他の薬剤の消失半減期及び作用機序を考慮すること（本剤の最終投与後３～４週間以内にこれらの薬剤を投与する場合も同様に注意すること）（相加的に免疫系に作用するリスクがある。なお、本剤と他の多発性硬化症治療剤との併用の試験は行われていない）］。３）．心拍数を低下させる可能性のある薬剤（ジゴキシン等）、心拍数減少作用のあるカルシウムチャネル拮抗薬（ベラパミル、ジルチアゼム等）、不整脈原性を有することが知られているＱＴ延長作用のある薬剤〔９．１．５、９．１．６、１１．１．３、１１．１．４参照〕［心拍数の減少により、徐脈・ＱＴ延長・房室ブロックなどの徐脈性不整脈が発現するおそれがあるので、本剤の投与開始時に、これらの薬剤と併用しないことが望ましい（心拍数に対して潜在的な相加作用がある）］。４）．β遮断薬（アテノロール、プロプラノロール等）〔９．１．７、１１．１．３、１１．１．４、１６．７．４参照〕［心拍数の減少により、徐脈・ＱＴ延長・房室ブロックなどの徐脈性不整脈が発現するおそれがあるので、β遮断薬を投与中の患者に、本剤の投与を開始する場合は注意すること（なお、本剤の維持用量を投与されている患者には、β遮断薬の投与を開始してもよい）（心拍数減少に相加的な作用がある）］。５）．不活化ワクチン〔８．１．４参照〕［ワクチン接種の効果が減弱するおそれがあるので、本剤の投与中及び投与終了後最低４週間は不活化ワクチンの接種を避けること（本剤は免疫系に抑制的に作用するため、ワクチン接種の効果が減弱する可能性があり、４価インフルエンザワクチン接種１週間前～４週間後まで本剤を休薬した場合奏効率はプラセボと比較し低下しないが本剤の休薬期間を短くした場合（ワクチン接種１０日前～２週間後まで）及び本剤投与中にワクチン接種した場合奏効率はプラセボと比較し約１５～３０％低下した）］。６）．中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用かつ中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール等）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３、１６．７．１参照〕［本剤の曝露量が増加し副作用が発現するおそれがあるため、併用しないことが望ましい（本剤の代謝が阻害され曝露量が増加する）］。７）．中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤と中程度以上のＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤と中程度以上のＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤の両方を併用）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３、１６．７．１参照〕［本剤の曝露量が増加し副作用が発現するおそれがあるため、併用しないことが望ましい（本剤の代謝が阻害され曝露量が増加する）］。８）．中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤（ブコローム等）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３参照〕［本剤の曝露量が増加し副作用が発現するおそれがあるため、併用しないことが望ましい（本剤の代謝が阻害され曝露量が増加する）］。９）．中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用かつ強力なＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（カルバマゼピン、リファンピシン等）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３、１６．７．２参照〕［本剤の曝露量が低下し有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には注意すること（本剤の代謝が促進され曝露量が低下する）］。１０）．中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用を有する薬剤と強力なＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用を有する薬剤と強力なＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤の両方を併用）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３、１６．７．２参照〕［本剤の曝露量が低下し有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には注意すること（本剤の代謝が促進され曝露量が低下する）］。１１）．中程度以上のＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（エファビレンツ等）〔９．１．１、１５．１．１、１６．６．３、１６．７．５参照〕［本剤の曝露量が低下し有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３を保有又はＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３を保有する患者では、これらの薬剤と併用する際には注意すること（本剤の代謝が促進され曝露量が低下する）］。（過量投与）１３．１．処置本剤の初回投与時又は漸増期間中に過量投与した場合は、徐脈の徴候及び症状の観察を行い、入院下での経過観察も考慮すること（経過観察中は、脈拍数及び血圧を定期的に測定し、心電図も測定すること）。なお、過量投与時、本剤は透析又は血漿交換でほとんど除去されない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．貯法は２～８℃であるが、薬剤交付後は２５℃以下で保存可能である（８℃を超え２５℃以下で保存する場合には、３ヵ月以内に使用するよう指導する）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．遺伝子型ＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３の頻度は、白人では約０．３～０．４％で、他の人種ではそれより少ない。日本人におけるＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型の頻度は、それぞれ、ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊１：９５～９６％、ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３：４～５％、ＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３：０～０．１％、ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２、ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊２及びＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３：０％である〔７．３、７．４、９．１．１、１０．２、１６．６．３参照〕。１５．１．２．他のＳ１Ｐ受容体調節薬で、投与中止後に重度の疾患増悪が報告されている。（保管上の注意）２～８℃。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（２．６％）、クリプトコッカス性髄膜炎（頻度不明）等の感染症があらわれることがあるので、感染症の症状がみられた場合には、本剤の投与中断を考慮するとともに、適切な診断及び処置を行うこと。また、重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと〔１．２、２．２、８．１．１－８．１．４、８．６、９．１．２、１０．２参照〕。１１．１．２．黄斑浮腫（１．３％）：異常が認められた場合には眼科学的検査を実施し、黄斑浮腫が確認された場合には、投与を中断すること（ほとんどの黄斑浮腫が、本剤の投与開始後３～４ヵ月以内にみられたが、６ヵ月以上投与された患者でも報告されている）〔１．１、８．２、９．１．３参照〕。１１．１．３．徐脈性不整脈（徐脈：５．５％、房室ブロック＜第１度＞及び房室ブロック＜第２度＞：１．６％）：本剤の投与開始で一過性心拍数減少があらわれ、房室伝導遅延を伴うことがある〔１．３、２．３、２．４、７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、８．４、９．１．４、９．１．６、９．１．７、１０．２、１７．３．２参照〕。１１．１．４．ＱＴ間隔延長（０．２％）〔２．５、９．１．５、１０．２、１７．３．１参照〕。１１．１．５．悪性リンパ腫（頻度不明）。１１．１．６．末梢動脈閉塞性疾患（頻度不明）：四肢疼痛、しびれ等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．７．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：他のスフィンゴシン１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節薬で、可逆性後白質脳症症候群が報告されているため、本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察し、頭痛、意識障害、痙攣、視力障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩ等による画像診断を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）：（１～５％未満）メラノサイト性母斑。２）．血液及びリンパ系障害：（５％以上）リンパ球減少症。３）．神経系障害：（１～５％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）痙攣発作、振戦。４）．血管障害：（５％以上）高血圧。５）．胃腸障害：（１～５％未満）悪心、下痢。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）四肢痛。７）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１～５％未満）末梢性浮腫、（１％未満）無力症。８）．臨床検査：（５％以上）肝機能検査値上昇、（１～５％未満）肺機能検査値低下。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序シポニモドは５種類のスフィンゴシン１‐リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体サブタイプのうちＳ１Ｐ１及びＳ１Ｐ５受容体に選択性を示す。Ｓ１Ｐ１受容体に結合し内在化を誘導することで、Ｓ１Ｐ１受容体の機能的アンタゴニストとして作用する。Ｓ１Ｐ５受容体に結合するものの、内在化を誘導せず、Ｓ１Ｐ５受容体のアゴニストとして作用する。１８．２二次リンパ組織からのリンパ球の移出抑制作用シポニモドはＳ１Ｐ１受容体に対する機能的アンタゴニスト作用により二次リンパ組織からのリンパ球の移出を抑制し、血中リンパ球数を減少させる。自己反応性リンパ球も同様に二次リンパ組織からの移出が抑制されるため、中枢神経系（ＣＮＳ）局所への浸潤が抑制される。１８．３中枢神経系（ＣＮＳ）に対する保護作用シポニモドはＣＮＳへの移行性を有し、ｉｎｖｉｔｒｏの検討においてＳ１Ｐ１受容体を介してアストロサイトの活性化を抑制すること、及びｉｎｖｉｔｒｏ又はアフリカツメガエルのオタマジャクシの検討においてＳ１Ｐ５受容体を介してオリゴデンドロサイトの再ミエリン化を促進することが明らかにされている。１８．４実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する作用多発性硬化症の動物モデルであるマウスの慢性型ＥＡＥにおいて、血中リンパ球数に有意な影響を与えない用量を脳室内投与したとき、シポニモドは神経症状スコアを改善し、ＣＮＳに対して直接的な神経保護作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験二次性進行型多発性硬化症患者（１，６４５例、うち日本人患者２３例）を対象として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。二次性進行型多発性硬化症患者を「時折みられる再発、軽微な寛解及び停滞期を伴うことはあっても、発症初期の再発寛解型の疾患経過後に進行型の経過を示す病型」と定義し、「再発とは無関係な神経学的障害の増大（６ヵ月以上持続）」及び「ＥｘｐａｎｄｅｄＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＳｔａｔｕｓＳｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）が３．０以上６．５以下で、試験開始前２年間にＥＤＳＳに基づく障害進行が認められた患者」が選択基準として設定された。本剤２ｍｇ／日又はプラセボを２：１の比で割り付け、最初の患者が無作為化されてから３年経過した時点で終了とした。なお、本剤の投与開始時の心臓への影響を軽減させるため、本剤の用法及び用量は、１及び２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇ、６日目以降は２ｍｇが１日１回経口投与され、漸増期間の６日間は朝に経口投与された。主要評価項目であるＥＤＳＳに基づく３ヵ月持続する障害進行は次表のとおりであり、本剤群においてプラセボ群と比較して障害進行の発現リスクが２１．２％減少した（ｐ＝０．０１３４）。ＥＤＳＳに基づく３ヵ月持続する障害進行の群間比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数障害進行例数障害進行例の割合ハザード比（９５％信頼区間）ｐ値本剤２ｍｇ／日群１０９６２８８２６．３％０．７９（０．６５、０．９５）０．０１３４プラセボ群５４５１７３３１．７％－－評価例数：共変量データに欠測のない被験者数投与群、国又は地域、スクリーニング前２年間の再発の有無、及びベースラインのＥＤＳＳスコアを共変量としたＣｏｘ比例ハザードモデルでハザード比及びその９５％信頼区間、ｐ値を算出した。本試験では、漸増期間中の本剤投与による心拍数減少作用等により盲検性に影響を及ぼさないよう、評価者に応じて独立したデータベースで管理する計画としていたが、一部の評価者に対し誤って異なるデータベースへのアクセス権が付与された。該当する患者を除外した解析においても、全体集団と比較して大きく異なる傾向は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定したＥＤＳＳに基づく３ヵ月持続する障害進行の累積発現率は添付文書の図のとおりであり、本剤群ではプラセボ群に比べ障害進行が有意に遅延した（ｐ＝０．０１２９、ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）。Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した３ヵ月持続する障害進行の累積発現率＜＜図省略＞＞年間再発率（副次的評価項目）の負の二項回帰モデルによる推定値は次表のとおりであり、本剤群において、プラセボ群と比較して年間再発率が５５．５％低下した（ｐ＜０．０００１）。年間再発率の群間比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群年間再発率の推定値年間再発率の低下率年間再発率比（９５％信頼区間）ｐ値本剤２ｍｇ／日群０．０７１（０．０５５、０．０９２）５５．５％０．４４５（０．３３７、０．５８７）＜０．０００１プラセボ群０．１６０（０．１２３、０．２０７）－－－負の二項回帰モデルを用いて解析した。投与群、国又は地域、スクリーニング前２年間の再発の有無、ベースラインのＥＤＳＳスコア、及びベースラインのガドリニウム（Ｇｄ）造影病変数を共変量とし、コアパート参加年数の自然対数をオフセット変数としてモデルに含めた。本試験では、漸増期間中の本剤投与による心拍数減少作用等により盲検性に影響を及ぼさないよう、評価者に応じて独立したデータベースで管理する計画としていたが、一部の評価者に対し誤って異なるデータベースへのアクセス権が付与された。該当する患者を除外した解析においても、全体集団と比較して大きく異なる傾向は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－コアパートでの副作用発現率は、本剤群で４７．７％（５２４／１，０９９例）であった。主な副作用は、頭痛５．３％（５８／１，０９９例）、高血圧４．５％（５０／１，０９９例）、徐脈４．５％（４９／１，０９９例）等であった。［５．１参照］１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する作用健康成人（３０４例）に本剤２ｍｇ及び１０ｍｇ注）又はプラセボを漸増期間を設け１日１回反復投与したとき、時間を一致させたベースライン値及びプラセボ群の値で補正したＱＴｃＦ変化量（ΔΔＱＴｃＦ）の平均値と両側９０％信頼区間は、本剤投与３時間後に最大値（２ｍｇ群で７．８３ｍｓｅｃ［５．８０、９．８６］、１０ｍｇ群で７．２０ｍｓｅｃ［４．７２、９．６９］）を示し、両側９０％信頼区間の上限は閾値の１０ｍｓｅｃを下回った。なお、国際共同第ＩＩＩ相試験では、５００ｍｓｅｃ超又はベースラインから６０ｍｓｅｃ超のＱＴｃＦ延長を示した患者が本剤群で、各々、漸増期間に０．１％及び０．３％、維持期間に０％及び０．３％認められた。［９．１．５、１１．１．４参照］１７．３．２心拍数に対する作用健康成人（各１４例）を対象にシポニモドを０．２５ｍｇ及び１０ｍｇ注）を反復経口投与したとき、心拍数は次のように推移した（外国人データ）。［１．３、２．３、２．４、７．１、７．２、８．３．１、８．３．２、９．１．４、１１．１．３参照］＜＜図省略＞＞注）本剤の承認用量は、１日目と２日目は０．２５ｍｇ、維持用量は２ｍｇである。