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https://www.carenet.com/series/infection/cg004661_002.html
リンヴォック錠４５ｍｇ
| 一般名 | ウパダシチニブ水和物徐放錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999048G4027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 9677.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。２）．中等症から重症の活動期クローン病の寛解導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．８．〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．７参照〕。５．９．〈クローン病〉過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．８参照〕。
用法・用量
〈潰瘍性大腸炎〉導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして４５ｍｇを１日１回８週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに８週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして１５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態に応じて３０ｍｇを１日１回投与することができる。〈クローン病〉導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして４５ｍｇを１日１回１２週間経口投与する。維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして１５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態に応じて３０ｍｇを１日１回投与することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と適応疾患＜潰瘍性大腸炎＞の生物製剤、適応疾患＜クローン病＞の生物製剤、他の経口ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤、タクロリムス＜局所製剤以外＞、シクロスポリン＜局所製剤以外＞、アザチオプリン＜局所製剤以外＞、ミゾリビン＜局所製剤以外＞等のような免疫抑制剤＜局所製剤以外＞＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）〔８．１参照〕。７．７．〈潰瘍性大腸炎〉強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤と併用する場合は、導入療法では本剤３０ｍｇを１日１回投与し、維持療法では本剤３０ｍｇは投与しないこと〔１０．２、１６．７．１参照〕。７．８．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎で高度腎機能障害患者には、導入療法では本剤３０ｍｇを１日１回投与し、維持療法では本剤３０ｍｇは投与しないこと〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。７．９．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の導入療法の開始後１６週時点で治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。７．１０．〈クローン病〉強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤と併用する場合は、導入療法では本剤３０ｍｇを１日１回投与し、維持療法では本剤３０ｍｇは投与しないこと〔１０．２、１６．７．１参照〕。７．１１．〈クローン病〉クローン病で高度腎機能障害患者には、導入療法では本剤３０ｍｇを１日１回投与し、維持療法では本剤３０ｍｇは投与しないこと〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。７．１２．〈クローン病〉導入療法後に本剤３０ｍｇを１日１回投与し、本剤の投与開始２４週後までに治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは重篤な感染症悪化等や悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等や悪性腫瘍の発現が報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、２．２、２．３、８．１、８．２、８．７、８．８、９．１．１－９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１、１５．１．１１－１５．１．１５参照〕。１．２．〈効能共通〉感染症１．２．１．〈効能共通〉重篤な感染症：肺炎、敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致命的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること〔１．１、２．２、８．１、９．１．１、９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１、１５．１．１１、１５．１．１３参照〕。１．２．２．〈効能共通〉結核：肺外結核（泌尿生殖器結核、リンパ節結核等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．３、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。１．３．〈効能共通〉本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。１．７．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の治療を行う前に、既存治療薬（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること〔５．８参照〕。１．８．〈クローン病〉本剤の治療を行う前に、栄養療法、既存治療薬（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること〔５．９参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．７参照〕。２．２．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１、１５．１．１１、１５．１．１３参照〕。２．３．活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。２．４．重度肝機能障害を有する患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．５．好中球数が１０００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．９、１１．１．３参照〕。２．６．リンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．１０、１１．１．３参照〕。２．７．ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．３、９．１．１１、１１．１．３参照〕。２．８．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、免疫反応に関与するＪＡＫファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．２、７．１、９．１．１、９．１．３、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．３、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、投与前の検査値を測定するとともに本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．５－２．７、９．１．９－９．１．１１、１１．１．３参照〕。８．４．播種性帯状疱疹を含む帯状疱疹等のウイルス再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること（ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと）。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．本剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、投与に先立ってＢ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．５参照〕。８．６．感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチン接種は行わないこと。８．７．非黒色腫皮膚癌を除く、悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、８．８、１５．１．１２、１５．１．１４、１５．１．１５参照〕。８．８．皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の非黒色腫皮膚癌があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。臨床試験において本剤１５ｍｇと比較して本剤３０ｍｇで非黒色腫皮膚癌の発現率が高いことが報告されている〔１．１、８．７、１５．１．１２、１５．１．１４、１５．１．１５参照〕。８．９．総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＨＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。８．１０．トランスアミナーゼ値上昇があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値のベースラインを測定するとともに、本剤投与中は観察を十分に行うこと（トランスアミナーゼ値が基準値上限の３倍以上に上昇した症例も報告されている）〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、１．２．２、２．３、８．２、１１．１．１参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．３、８．２、１１．１．１参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが高い〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者〔１１．１．６参照〕。９．１．５．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値やＨＢＶＤＮＡのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるＢ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、ＨＢｓ抗原陽性又はＨＢＶＤＮＡ陽性の患者は臨床試験では除外されている〔８．５参照〕。９．１．６．Ｃ型肝炎患者：ＨＣＶ抗体陽性、ＨＣＶＲＮＡ陽性の患者は臨床試験から除外されている。９．１．７．腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．８．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎があらわれるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．９．好中球減少＜好中球数１０００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：好中球減少が更に悪化するおそれがある〔２．５、８．３参照〕。９．１．１０．リンパ球減少＜リンパ球数５００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．６、８．３参照〕。９．１．１１．ヘモグロビン値減少＜ヘモグロビン値８ｇ／ｄＬ未満を除く＞のある患者：ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある〔２．７、８．３参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある〔７．８、７．１１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（臨床試験において除外されている）〔２．４、１６．６．２参照〕。９．３．２．軽度肝機能障害又は中等度肝機能障害のある患者：肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも一定の期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット及びウサギでヒト臨床用量１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ（母体経口投与量は４ｍｇ／ｋｇ／日及び２５ｍｇ／ｋｇ／日）のそれぞれ１．２倍、０．７倍、０．５６倍及び１１倍、６．６倍、５．３倍に相当する曝露量で催奇形性が確認されている）〔２．８、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中へ移行することが報告されているが、本剤のヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）９．７．１．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：患者の状態を観察しながら、用量に留意して慎重に投与すること（臨床試験では非高齢者と比較して重篤な感染症等の有害事象の発現率の上昇が認められている）。また、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を対象とした臨床試験では、６５歳以上の患者において、１５ｍｇ１日１回投与と比較して、３０ｍｇ１日１回投与で重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている〔１．１、１．２．１、２．２、８．１、１１．１．１参照〕。（相互作用）本剤は主としてＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）、グレープフルーツ〔７．７、７．１０、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、これらを長期間併用する場合は副作用の発現等に注意すること（ＣＹＰ３Ａ阻害作用により本剤のクリアランスが低下するため）］。２）．ＣＹＰ３Ａを強く誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果減弱のおそれがあるので、併用する場合は疾患活動性の変化をモニタリングすること（ＣＹＰ３Ａ誘導作用により本剤のクリアランスが増加するため）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意粉砕して使用しないこと。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．２．かみ砕いて服用しないように患者に指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１１．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎を対象とした第２ｂ／３相試験における導入療法期に本剤４５ｍｇを８週間（３試験）及び１６週間（２試験：投与８週時点で臨床的改善を達成しなかった場合、更に８週間）投与した併合解析において、重篤な感染症の発現率はプラセボ８週間投与群では１０．８件／１００人・年であったのに対し、本剤８週間投与及び１６週間投与でそれぞれ９．１件／１００人・年及び２．６件／１００人・年であった。第２ｂ／３相試験における導入療法期に本剤４５ｍｇにより改善し、第３相試験（１試験）における維持療法期に本剤１５ｍｇ及び３０ｍｇを投与した併合解析において、重篤な感染症の発現率はプラセボ群では６．２件／１００人・年であったのに対し、１５ｍｇ併合群で４．９件／１００人・年、３０ｍｇ併合群で３．０件／１００人・年であった〔１．１、１．２．１、２．２、１１．１．１参照〕。１５．１．１２．〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎を対象とした第２ｂ／３相試験における導入療法期に本剤４５ｍｇを８週間（３試験）及び１６週間（２試験：投与８週時点で臨床的改善を達成しなかった場合、更に８週間）投与した併合解析において、悪性腫瘍の発現はなかった（第３相試験における導入療法期に本剤４５ｍｇにより改善し、第３相試験（１試験）における維持療法期に本剤１５ｍｇ及び３０ｍｇを投与した併合解析において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率はプラセボ群では０．８例／１００人・年であったのに対し、１５ｍｇ併合群で０．５例／１００人・年、３０ｍｇ併合群で１．０例／１００人・年であった）〔１．１、８．７、８．８参照〕。１５．１．１３．〈クローン病〉クローン病患者を対象とした第３相導入療法試験でプラセボ又は本剤４５ｍｇを１２週間投与した集団における併合解析（２試験）において、重篤な感染症の発現率はプラセボ１２週間投与では７．９件／１００人・年であったのに対し、本剤１２週間投与では９．３件／１００人・年であった。第３相導入療法試験で本剤４５ｍｇの１２週間投与により臨床的改善を達成し、第３相維持療法試験でプラセボ、本剤１５ｍｇ又は３０ｍｇを投与した併合解析（長期、１試験）において、重篤な感染症の発現率はプラセボ群では７．２件／１００人・年であったのに対し、１５ｍｇ併合群で４．０件／１００人・年、３０ｍｇ併合群で５．７件／１００人・年であった〔１．１、１．２．１、２．２、１１．１．１参照〕。１５．１．１４．〈クローン病〉クローン病患者を対象とした第３相導入療法試験でプラセボ又は本剤４５ｍｇを１２週間投与した集団における併合解析（２試験）において、悪性腫瘍の発現はなかった（第３相導入療法試験で本剤４５ｍｇの１２週間投与により臨床的改善を達成し、第３相維持療法試験でプラセボ、本剤１５ｍｇ又は３０ｍｇを投与した併合解析（長期、１試験）において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率はプラセボ群では０．７例／１００人・年であったのに対し、１５ｍｇ併合群で０．４例／１００人・年、３０ｍｇ併合群で１．５例／１００人・年であった）〔１．１、８．７、８．８参照〕。１５．１．１５．〈効能共通〉心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（ＭａｊｏｒＡｄｖｅｒｓｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている〔１．１、８．７、８．８参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤はＪＡＫ阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数減少及び赤血球数減少等に加え、免疫抑制に起因する二次的な作用（毛包虫症（疥癬）など）がみられた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（４．５％）、肺炎（１．１％）、結核（頻度不明）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致死的経過をたどるおそれがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、１．２．２、２．２、２．３、８．１、８．２、８．４、９．１．１－９．１．３、９．８高齢者の項、１５．１．１１、１５．１．１３参照〕。１１．１．２．消化管穿孔（０．１％未満）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．７参照〕。１１．１．３．好中球減少（２．８％）、リンパ球減少（１．７％）、ヘモグロビン減少（０．５％）。好中球数：本剤投与開始後、好中球数が１０００／ｍｍ３未満になった場合には、１０００／ｍｍ３以上となるまで本剤の投与を中断すること。リンパ球数：本剤投与開始後、リンパ球数が５００／ｍｍ３未満になった場合には、５００／ｍｍ３以上となるまで本剤の投与を中断すること。ヘモグロビン値：本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満になった場合には、８ｇ／ｄＬ以上となるまで本剤の投与を中断すること。〔２．５－２．７、８．３参照〕。１１．１．４．肝機能障害：ＡＬＴ上昇（２．８％）、ＡＳＴ上昇（２．３％）等の肝機能障害があらわれるおそれがある〔８．１０参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症：肺塞栓症（０．１％）及び深部静脈血栓症（０．１％未満）があらわれることがある〔９．１．４参照〕。１１．１．７．重篤な過敏症：アナフィラキシー（頻度不明）及び血管浮腫（０．１％未満）があらわれるおそれがある〔２．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１％～１０％未満）悪心、腹痛（上腹部痛を含む）。２）．呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽。３）．感染症：（１０％以上）上気道感染（急性副鼻腔炎、喉頭炎、ウイルス性喉頭炎、鼻咽頭炎、口腔咽頭痛、咽頭膿瘍、咽頭炎、レンサ球菌性咽頭炎、咽頭扁桃炎、気道感染、ウイルス性気道感染、鼻炎、鼻喉頭炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細菌性扁桃炎、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性上気道感染を含む）、（１％～１０％未満）気管支炎（ウイルス性気管支炎、細菌性気管支炎、気管気管支炎を含む）、単純ヘルペス（陰部ヘルペス、陰部単純ヘルペス、ヘルペス性皮膚炎、ヘルペス眼感染、鼻ヘルペス、眼部単純ヘルペス、ヘルペスウイルス感染、口腔ヘルペスを含む）、インフルエンザ、毛包炎、（１％未満）口腔カンジダ。４）．皮膚及び皮下組織：（１％～１０％未満）ざ瘡（嚢胞性ざ瘡、ざ瘡様皮膚炎を含む）、発疹（紅斑性皮疹、毛孔性皮疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹、膿疱性皮疹を含む）、（１％未満）蕁麻疹、皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌。５）．神経系障害：（１％～１０％未満）頭痛。６）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％未満）発熱、疲労。７）．臨床検査値：（１％～１０％未満）ＣＫ上昇、高コレステロール血症（血中コレステロール増加を含む）、高脂血症（脂質異常症、低比重リポ蛋白増加を含む）、（１％未満）高トリグリセリド血症、体重増加。副作用の発現頻度は、関節リウマチ（投与期間１．３６年（中央値）の安全性データ）、関節症性乾癬（投与期間１．３２年（中央値）の安全性データ）、Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（投与期間０．８７年（中央値）の安全性データ）、強直性脊椎炎（投与期間０．８２年（中央値）の安全性データ）、アトピー性皮膚炎（投与期間１．１９年（中央値）の安全性データ）、潰瘍性大腸炎（投与期間１．６６年（中央値）の安全性データ）及びクローン病（投与期間０．９３９年（中央値）の安全性データ）を対象とし、本剤との関連性が否定できない事象につき、当該臨床試験の統合データに基づいて算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は炎症応答、造血、及び免疫監視を含む広範囲の細胞プロセスに関与するサイトカインまたは増殖因子シグナルを伝達する重要な細胞内酵素である。ＪＡＫファミリーの酵素には、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２があり、シグナル伝達及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化及び活性化に関わる。ＪＡＫ１は炎症性サイトカインシグナルにおいて重要であるが、ＪＡＫ２は赤血球成熟にとって重要であり、ＪＡＫ３シグナルは免疫監視及びリンパ球機能において重要な役割を示す。ウパダシチニブは選択的かつ可逆的にＪＡＫを阻害し、ＳＴＡＴリン酸化の阻害を介して炎症性サイトカインのシグナル伝達を抑制する。アトピー性皮膚炎の病因は、ＪＡＫ１経路を介してシグナルを伝達する炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ‐４、ＩＬ‐１３、ＩＬ‐２２、ＴＳＬＰ、ＩＬ‐３１及びＩＦＮ‐γを含む）によって引き起こされる。ウパダシチニブによるＪＡＫ阻害は、湿疹性皮膚病変及びそう痒症などのアトピー性皮膚炎の徴候及び症状を誘発する多くのメディエーターのシグナル伝達を減少させる。炎症性サイトカイン（主にＩＬ‐６、ＩＬ‐７、ＩＬ‐１５及びＩＦＮγ）はＪＡＫ１経路を介してシグナルを伝達し、炎症性腸疾患の病因に関与する。ウパダシチニブによるＪＡＫ阻害は炎症性腸疾患の炎症負荷、徴候及び症状の原因であるＪＡＫ依存性サイトカインのシグナル伝達を調節する。１８．２ＪＡＫ阻害活性ウパダシチニブは、細胞アッセイ系においてＪＡＫ１及びＪＡＫ２を阻害し、ＥＣ５０はそれぞれ９ｎｍｏｌ／Ｌ及び６２８ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、キナーゼアッセイにおいて、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２酵素活性を阻害し、ＩＣ５０はそれぞれ０．０４３μｍｏｌ／Ｌ、０．１２μｍｏｌ／Ｌ、２．３μｍｏｌ／Ｌ及び４．６９μｍｏｌ／Ｌであった。１８．３アジュバント誘導関節炎に対する足浮腫抑制作用ウパダシチニブはアジュバント誘導ラット関節炎モデルにおいて、後足浮腫及び骨侵食を用量依存的に抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈関節リウマチ〉１７．１．１国内試験：第ＩＩｂ／ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＳＵＮＲＩＳＥ（Ｍ１４‐６６３試験）一定用量のｃｓＤＭＡＲＤで効果不十分な中等症から重症の日本人関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃｓＤＭＡＲＤ併用下、本剤７．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ（１日１回）又はプラセボを投与した。投与１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は次表のとおりであり、統計学的に有意に用量反応関係が認められた。表１：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０及び７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群本剤７．５ｍｇ群プラセボ群ＡＣＲ２０改善率ａ８３．７％（４１／４９）７５．５％（３７／４９）４２．９％（２１／４９）プラセボ群との差［９５％信頼区間］４０．８％［２３．５、５８．１］３２．７％［１４．３、５１．０］－Ｐ値ｂ＜０．００１ＡＣＲ５０改善率ａ６５．３％（３２／４９）４０．８％（２０／４９）１６．３％（８／４９）ＡＣＲ７０改善率ａ３４．７％（１７／４９）２０．４％（１０／４９）２．０％（１／４９）％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．有意水準両側５％、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ａｒｍｉｔａｇｅの傾向性検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における１２週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２例以上）は、本剤１５ｍｇ投与群で鼻咽頭炎３例（６．１％）、好中球減少症２例（４．１％）、本剤７．５ｍｇ投与群で鼻咽頭炎５例（１０．２％）、口腔ヘルペス２例（４．１％）であった。表２：投与１２週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群本剤７．５ｍｇ群プラセボ群有害事象５７．１％（２８／４９）５９．２％（２９／４９）４９．０％（２４／４９）重篤な有害事象２．０％（１／４９）２．０％（１／４９）０％治験薬の投与中止に至った有害事象２．０％（１／４９）０％０％％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＭＯＮＯＴＨＥＲＡＰＹ（Ｍ１５‐５５５試験）一定用量のメトトレキサート（ＭＴＸ）で効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした本剤単独投与時のＭＴＸ対照二重盲検比較試験を実施した（日本人を含む）。本剤１５ｍｇ又は３０ｍｇ（１日１回）の単独療法への切り替え群とＭＴＸ継続単独療法群を比較した。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、ＭＴＸ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表３：投与１４週時のＡＣＲ２０、５０及び７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群ＭＴＸ群ＡＣＲ２０改善率ａ６７．７％（１４７／２１７）４１．２％（８９／２１６）ＭＴＸ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ２６．５％［１７．５、３５．６］＜０．００１－ＡＣＲ５０改善率ａ４１．９％（９１／２１７）１５．３％（３３／２１６）ＡＣＲ７０改善率ａ２２．６％（４９／２１７）２．８％（６／２１６）％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．治験実施地域で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における１４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、尿路感染６例（２．８％）であった。表４：投与１４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群ＭＴＸ群有害事象４７．５％（１０３／２１７）４７．２％（１０２／２１６）重篤な有害事象５．１％（１１／２１７）２．８％（６／２１６）治験薬の投与中止に至った有害事象３．７％（８／２１７）２．８％（６／２１６）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＥＡＲＬＹ（Ｍ１３‐５４５試験）ＭＴＸによる治療経験がない中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした本剤単独投与療法のＭＴＸ対照二重盲検比較試験を実施した（日本人を含む）。本剤７．５ｍｇ（日本人のみ）、１５ｍｇ、３０ｍｇ（１日１回）又はＭＴＸを投与した。本試験の国内主要評価項目は、投与１２週時のＡＣＲ２０反応率及び投与２４週時のｍｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ（以下「ｍＴＳＳ」）のベースラインからの変化量であった。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、ＭＴＸ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果、ＭＴＸ群に比べて本剤での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた。表５：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率及び投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群ＭＴＸ群ＡＣＲ２０改善率ａ７５．７％（２４０／３１７）５４．１％（１７０／３１４）ＭＴＸ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ２１．６％［１４．３、２８．８］＜０．００１－ＡＣＲ５０改善率ａ５２．１％（１６５／３１７）２８．３％（８９／３１４）ＡＣＲ７０改善率ａ３２．５％（１０３／３１７）１４．０％（４４／３１４）ｍＴＳＳのベースラインからの変化量ｄ、ｅ０．１４（２７９）０．６７（２６４）ＭＴＸ群との差［９５％信頼区間ｅ］Ｐ値ｆ－０．５３［－０．８５、－０．２０］０．００１－ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．治験実施地域で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定ｄ．最小二乗平均法ｅ．線形外挿解析法ｆ．治験実施地域を固定因子、対応するベースライン値を共変量とする共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表６：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率及び投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ集団）日本人部分集団－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群本剤７．５ｍｇ群ＭＴＸ群ＡＣＲ２０改善率ａ８５．２％（２３／２７）８５．５％（４７／５５）５７．１％（１６／２８）ＭＴＸ群との差［９５％信頼区間ｂ］２８．０％［５．３、５０．７］２８．３％［７．７、４８．９］－ＡＣＲ５０改善率ａ６６．７％（１８／２７）６０．０％（３３／５５）２１．４％（６／２８）ＡＣＲ７０改善率ａ５１．９％（１４／２７）３４．５％（１９／５５）０％（０／２８）ｍＴＳＳのベースラインからの変化量ｃ、ｄ０．２４（２６）０．９５（５１）２．６４（２６）ＭＴＸ群との差［９５％信頼区間ｄ］－２．４０［－４．４５、－０．３５］－１．６９［－３．４７、０．０９］－ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．最小二乗平均法ｄ．線形外挿解析法－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における２４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。本剤７．５ｍｇ投与群（日本人のみ）における２４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合は、それぞれ４３例（７８．２％）、５例（９．１％）及び５例（９．１％）であった。各投与群で発現割合が高かった副作用（２％以上）は、本剤１５ｍｇ投与群でアラニンアミノトランスフェラーゼ増加１５例（４．７％）、上気道感染１１例（３．５％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び悪心１０例（それぞれ３．２％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、好中球減少症、尿路感染及び高トリグリセリド血症７例（それぞれ２．２％）、本剤７．５ｍｇ投与群（日本人のみ）で鼻咽頭炎及び咽頭炎４例（それぞれ７．３％）、上気道感染、口腔ヘルペス、脂質異常症及び口内炎３例（それぞれ５．５％）であった。表７：投与２４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群ＭＴＸ群有害事象６４．０％（２０３／３１７）６５．３％（２０５／３１４）重篤な有害事象４．７％（１５／３１７）４．１％（１３／３１４）治験薬の投与中止に至った有害事象４．４％（１４／３１７）５．１％（１６／３１４）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＣＯＭＰＡＲＥ（Ｍ１４‐４６５試験）一定用量のＭＴＸ（１５－２５ｍｇ／週）で効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。一定用量のＭＴＸ併用下、本剤１５ｍｇを１日１回投与、アダリムマブ４０ｍｇを二週間に一回皮下投与、又はプラセボを投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表８：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０及び７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群アダリムマブ群ＭＴＸ群ＡＣＲ２０改善率ａ７０．５％（４５９／６５１）６３．０％（２０６／３２７）３６．４％（２３７／６５１）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ３４．１％［２９．０、３９．２］＜０．００１－－ＡＣＲ５０改善率ａ４５．２％（２９４／６５１）２９．１％（９５／３２７）１４．９％（９７／６５１）ＡＣＲ７０改善率ａ２４．９％（１６２／６５１）１３．５％（４４／３２７）４．９％（３２／６５１）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．ｂＤＭＡＲＤ前治療歴で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における２６週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加２０例（３．１％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加１６例（２．５％）、気管支炎１５例（２．３％）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加１３例（２．０％）であった。表９：投与２６週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群有害事象６４．２％（４１７／６５０）６０．２％（１９７／３２７）５３．２％（３４７／６５２）重篤な有害事象３．７％（２４／６５０）４．３％（１４／３２７）２．９％（１９／６５２）治験薬の投与中止に至った有害事象３．５％（２３／６５０）６．１％（２０／３２７）２．３％（１５／６５２）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５海外試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＢＥＹＯＮＤ（Ｍ１３‐５４２試験）生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（以下「ｂＤＭＡＲＤ」）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした一定用量のｃｓＤＭＡＲＤ併用投与時のプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃｓＤＭＡＲＤ併用下、本剤１５ｍｇ、３０ｍｇ（いずれも１日１回）、又はプラセボを投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表１０：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０及び７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＣＲ２０改善率ａ６４．６％（１０６／１６４）２８．４％（４８／１６９）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ３６．２％［２６．２、４６．２］＜０．００１－ＡＣＲ５０改善率ａ３４．１％（５６／１６４）１１．８％（２０／１６９）ＡＣＲ７０改善率ａ１１．６％（１９／１６４）６．５％（１１／１６９）％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．無効であったｂＤＭＡＲＤ前治療歴で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における１２週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、上気道感染６例（３．７％）、尿路感染及び悪心５例（それぞれ３．０％）であった。表１１：投与１２週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象５５．５％（９１／１６４）５６．２％（９５／１６９）重篤な有害事象４．９％（８／１６４）０％治験薬の投与中止に至った有害事象２．４％（４／１６４）５．３％（９／１６９）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．６海外試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＮＥＸＴ（Ｍ１３‐５４９試験）一定用量のｃｓＤＭＡＲＤで効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃｓＤＭＡＲＤ併用下、ウパダシチニブ１５ｍｇ、３０ｍｇ、プラセボ（いずれも１日１回）を投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表１２：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０及び７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＣＲ２０改善率ａ６３．８％（１４１／２２１）３５．７％（７９／２２１）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ２８．１％［１９．１、３７．０］＜０．００１－ＡＣＲ５０改善率ａ３８．０％（８４／２２１）１４．９％（３３／２２１）ＡＣＲ７０改善率ａ２０．８％（４６／２２１）５．９％（１３／２２１）％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．ｂＤＭＡＲＤ前治療歴で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における１２週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、悪心９例（４．１％）及び頭痛５例（２．３％）であった。表１３：投与１２週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象５６．６％（１２５／２２１）４８．９％（１０８／２２１）重篤な有害事象４．１％（９／２２１）２．３％（５／２２１）治験薬の投与中止に至った有害事象３．２％（７／２２１）３．２％（７／２２１）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈関節症性乾癬〉１７．１．７国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＰｓＡ１（Ｍ１５‐５７２試験）１種類以上のｃｓＤＭＡＲＤ等（ｃｓＤＭＡＲＤ及びＰＤＥ４阻害薬）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性関節症性乾癬患者（腫脹関節数が３関節以上、圧痛関節数が３関節以上）を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇを１日１回投与、アダリムマブ４０ｍｇを２週間に１回皮下投与、又はプラセボを１日１回投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。また、画像診断に基づく進行の抑制については、２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量がプラセボ投与群に比べて本剤１５ｍｇ投与群で統計学的に有意に小さかった。［５．２参照］表１４：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率及び投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群ＡＣＲ２０改善率ａ７０．６％（３０３／４２９）６５．０％（２７９／４２９）３６．２％（１５３／４２３）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ３４．５％［２８．２、４０．７］＜０．０００１－－ＡＣＲ５０改善率ａ３７．５％（１６１／４２９）３７．５％（１６１／４２９）１３．２％（５６／４２３）ＡＣＲ７０改善率ａ１５．６％（６７／４２９）１３．８％（５９／４２９）２．４％（１０／４２３）ｍＴＳＳのベースラインからの変化量ｄ、ｅ－０．０４（３９１）０．０１（３８４）０．２５（３７２）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］－０．２９［－０．４４、－０．１４］－－％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．ｃｓＤＭＡＲＤ等の現在の使用の有無で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定ｄ．最小二乗平均法ｅ．線形外挿解析法－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における２４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加２８例（６．５％）、上気道感染２４例（５．６％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加１８例（４．２％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加１３例（３．０％）、尿路感染及び白血球減少症１０例（それぞれ２．３％）であった。表１５：投与２４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群有害事象６６．９％（２８７／４２９）６４．８％（２７８／４２９）５９．６％（２５２／４２３）重篤な有害事象３．３％（１４／４２９）３．７％（１６／４２９）３．１％（１３／４２３）治験薬の投与中止に至った有害事象３．０％（１３／４２９）５．１％（２２／４２９）３．１％（１３／４２３）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．８国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＰｓＡ２（Ｍ１５‐５５４試験）少なくとも１剤のｂＤＭＡＲＤで効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性関節症性乾癬患者（腫脹関節数が３関節以上、圧痛関節数が３関節以上）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇ、プラセボ（いずれも１日１回）を投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表１６：投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＣＲ２０改善率ａ５６．９％（１２０／２１１）２４．１％（５１／２１２）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ３２．８％［２４．０、４１．６］＜０．０００１－ＡＣＲ５０改善率ａ３１．８％（６７／２１１）４．７％（１０／２１２）ＡＣＲ７０改善率ａ８．５％（１８／２１１）０．５％（１／２１２）％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．正規分布に基づいた９５％信頼区間ｃ．ｃｓＤＭＡＲＤ等の現在の使用の有無で調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における２４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、尿路感染６例（２．８％）及び気管支炎５例（２．４％）であった。表１７：投与２４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象６４．０％（１３５／２１１）６５．６％（１３９／２１２）重篤な有害事象５．７％（１２／２１１）１．９％（４／２１２）治験薬の投与中止に至った有害事象７．１％（１５／２１１）５．２％（１１／２１２）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉１７．１．９国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＡＸＩＳ２（Ｍ１９‐９４４試験Ｓｔｕｄｙ２）非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）で効果不十分又は不耐容であった活動性のＸ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇ、プラセボ（いずれも１日１回）を投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時のＡＳＡＳ４０反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表１８：投与１４週時のＡＳＡＳ４０反応率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＳＡＳ４０反応率ａ４４．９％（７０／１５６）２２．５％（３５／１５７）プラセボ群との差［９５％信頼区間ｂ］Ｐ値ｃ２２．２％［１２．１、３２．３］＜０．０００１－％（例数）ａ．ＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法。ＡＳＡＳ４０反応例数は反応率から算出した。ｂ．炎症の客観的徴候に係る区分（ＭＲＩ所見あり／ｈｓＣＲＰ＞ＵＬＮ、ＭＲＩ所見あり／ｈｓＣＲＰ≦ＵＬＮ、ＭＲＩ所見なし／ｈｓＣＲＰ＞ＵＬＮ）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌの方法。ｃ．有意水準両側５％、炎症の客観的徴候に係る区分（ＭＲＩ所見あり／ｈｓＣＲＰ＞ＵＬＮ、ＭＲＩ所見あり／ｈｓＣＲＰ≦ＵＬＮ、ＭＲＩ所見なし／ｈｓＣＲＰ＞ＵＬＮ）を層としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与５２週時注１）のＡＳＡＳ４０反応率は、本剤１５ｍｇ投与群で６２．８％（９８／１５６例）、プラセボ群で４２．７％（６７／１５７例）であり、本剤１５ｍｇの長期投与による有効性の維持が示された。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は頭痛６例（３．８％）であった。表１９：投与１４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象４８．１％（７５／１５６）４５．９％（７２／１５７）重篤な有害事象２．６％（４／１５６）１．３％（２／１５７）治験薬の投与中止に至った有害事象２．６％（４／１５６）１．３％（２／１５７）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇが投与された長期投与集団注２）における有害事象の発現割合は６２．２％（１７８／２８６例）であった。重篤な有害事象の発現割合は６．６％（１９／２８６例）、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は４．２％（１２／２８６例）であった。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、上咽頭炎８例（２．８％）及び頭痛６例（２．１％）であった。注１）ＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法。反応例数は反応率から算出した。注２）５２週時にプラセボから本剤に切り替えた患者も含む。本剤曝露期間３４４．０日（平均値）。〈強直性脊椎炎〉１７．１．１０国際共同試験：第ＩＩ／ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＡＸＩＳ１（Ｍ１６‐０９８試験）非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）で効果不十分又は不耐容であったｂＤＭＡＲＤによる治療経験のない活動性の強直性脊椎炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇ、プラセボ（いずれも１日１回）を投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時のＡＳＡＳ４０反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表２０：投与１４週時のＡＳＡＳ４０及び２０反応率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＳＡＳ４０反応率ａ５１．６％（４８／９３）２５．５％（２４／９４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ｂ２６．１％［１２．６、３９．５］＜０．００１－ＡＳＡＳ２０反応率ａ６４．５％（６０／９３）４０．４％（３８／９４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］２４．１％［１０．２、３８．０］－％（例数）ａ．ノンレスポンダー補完法ｂ．Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群の投与６４週時注３）のＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率はそれぞれ７２．０％（６７／９３例）及び７９．６％（７４／９３例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加４例（４．３％）、上咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、高コレステロール血症及び頭痛２例（それぞれ２．２％）であった。表２１：投与１４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象６２．４％（５８／９３）５５．３％（５２／９４）重篤な有害事象１．１％（１／９３）１．１％（１／９４）治験薬の投与中止に至った有害事象２．２％（２／９３）３．２％（３／９４）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇが投与された長期投与集団注４）における有害事象の発現割合は８０．２％（１４６／１８２例）であった。重篤な有害事象の発現割合は６．６％（１２／１８２例）、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は６．６％（１２／１８２例）であった。発現割合が高かった副作用（５％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加１４例（７．７％）及び上気道感染１０例（５．５％）であった。１７．１．１１国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＳＥＬＥＣＴ‐ＡＸＩＳ２（Ｍ１９‐９４４試験Ｓｔｕｄｙ１）ＮＳＡＩＤｓ及びｂＤＭＡＲＤに対して効果不十分な活動性の強直性脊椎炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇ、プラセボ（いずれも１日１回）を投与した。本剤１５ｍｇ投与群における１４週時のＡＳＡＳ４０反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表２２：投与１４週時のＡＳＡＳ４０及び２０反応率（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡＳＡＳ４０反応率ａ４４．５％（９４／２１１）１８．２％（３８／２０９）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ｂ２６．４％［１７．９、３４．９］＜０．０００１－ＡＳＡＳ２０反応率ａ６５．４％（１３８／２１１）３８．３％（８０／２０９）プラセボ群との差［９５％信頼区間］２７．１％［１７．９、３６．３］－％（例数）ａ．反応率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。反応例数は反応率から算出した。ｂ．Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群における１４週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（２％以上）は、好中球減少症６例（２．８％）であった。表２３：投与１４週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象４０．８％（８６／２１１）３６．８％（７７／２０９）重篤な有害事象２．８％（６ａ／２１１）０．５％（１／２０９）治験薬の投与中止に至った有害事象０．０％（０／２１１）１．４％（３／２０９）％（例数）ａ．４例のＣＯＶＩＤ‐１９関連の重篤な有害事象を含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）ノンレスポンダー補完法注４）１４週時にプラセボから本剤に切り替えた患者も含む。本剤曝露期間４７６．９日（平均値）。〈アトピー性皮膚炎〉１７．１．１２国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＭｅａｓｕｒｅＵｐ１（Ｍ１６‐０４５試験）ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分であった、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に対する全身療法歴を有する、又は外用療法が医学的に推奨できない中等症から重症注５）で１２歳以上のＡＤ患者注６）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤１５ｍｇ、３０ｍｇ、又はプラセボを１日１回投与した。投与１６週時における主要評価項目のＥＡＳＩ７５注７）及びｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１注８）を達成した被験者の割合は次表のとおり、プラセボ群と比較して本剤１５ｍｇ群並びに３０ｍｇ群で統計学的に有意に高かった。［９．７．２参照］表２４：投与１６週時にＥＡＳＩ７５、ｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１、かゆみのＮＲＳ４以上改善を達成した被験者の割合（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＥＡＳＩ７５達成率７９．７％（２２７／２８５）６９．６％（１９６／２８１）１６．３％（４６／２８１）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ａ６３．４％［５７．１、６９．８］＜０．００１５３．３％［４６．４、６０．２］＜０．００１－ｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１達成率６２．０％（１７７／２８５）４８．１％（１３５／２８１）８．４％（２４／２８１）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ａ５３．６％［４７．２、６０．０］＜０．００１３９．８％［３３．２、４６．４］＜０．００１－かゆみのＮＲＳ４以上改善ｂ達成率６０．０％（１６８／２８０）５２．２％（１４３／２７４）１１．８％（３２／２７２）達成率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数は達成率から算出した。ａ．ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定ｂ．かゆみのＮＲＳ４以上の改善：ベースラインの最悪のかゆみのＮＲＳが４以上であった症例における、最悪のかゆみのＮＲＳがベースラインから４以上改善－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次表に示す。発現割合が高かった副作用（５％以上）は、本剤１５ｍｇ群並びに３０ｍｇ群でざ瘡（それぞれ１５例（５．３％）、３６例（１２．６％））のみであった。表２５：投与１６週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象７３．３％（２０９／２８５）６２．６％（１７６／２８１）５９．１％（１６６／２８１）重篤な有害事象２．８％（８／２８５）２．１％（６／２８１）２．８％（８／２８１）治験薬の投与中止に至った有害事象３．９％（１１／２８５）１．４％（４／２８１）４．３％（１２／２８１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１３国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：ＡＤＵｐ（Ｍ１６‐０４７試験）ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分であった、又はＡＤに対する全身療法歴を有する中等症から重症注５）で１２歳以上のＡＤ患者注６）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用剤併用下で本剤１５ｍｇ、３０ｍｇ又はプラセボを１日１回投与した。投与１６週時における主要評価項目のＥＡＳＩ７５注７）及びｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１注８）を達成した被験者の割合は次表のとおり、プラセボ群と比較して本剤１５ｍｇ群並びに３０ｍｇ群で統計学的に有意に高かった。［９．７．２参照］表２６：投与１６週時にＥＡＳＩ７５及びｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１、かゆみのＮＲＳ４以上の改善を達成した被験者の割合（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＥＡＳＩ７５達成率７７．１％（２２９／２９７）６４．６％（１９４／３００）２６．４％（８０／３０４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ａ５０．６％［４３．８、５７．４］＜０．００１３８．１％［３０．８、４５．４］＜０．００１－ｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１達成率５８．６％（１７４／２９７）３９．６％（１１９／３００）１０．９％（３３／３０４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ａ４７．６％［４１．１、５４．０］＜０．００１２８．５％［２２．１、３４．９］＜０．００１－かゆみのＮＲＳ４以上改善ｂ達成率６３．９％（１８６／２９１）５１．７％（１４９／２８８）１５．０％（４４／２９４）達成率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数は達成率から算出した。ａ．ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定ｂ．かゆみのＮＲＳ４以上の改善：ベースラインの最悪のかゆみのＮＲＳが４以上であった症例における、最悪のかゆみのＮＲＳがベースラインから４以上改善－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次表に示す。発現割合が高かった副作用（５％以上）は、本剤１５ｍｇ群でざ瘡２７例（９．０％）、本剤３０ｍｇ群でざ瘡３６例（１２．１％）及び口腔ヘルペス１６例（５．４％）であった。表２７：投与１６週時までの有害事象の概要（安全性解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象７２．４％（２１５／２９７）６６．７％（２００／３００）６２．７％（１９０／３０３）重篤な有害事象１．３％（４／２９７）２．３％（７／３００）３．０％（９／３０３）治験薬の投与中止に至った有害事象１．３％（４／２９７）１．３％（４／３００）２．３％（７／３０３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注５）ＥＡＳＩスコアが１６以上、ｖＩＧＡ‐ＡＤスコアが３以上、及び体表面積に占めるＡＤ病変の割合が１０％以上、及び毎日の最悪のかゆみのＮＲＳのベースライン時の週平均値４以上注６）１２歳以上１８歳未満の場合は体重４０ｋｇ以上の患者注７）ＥＡＳＩ７５：湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）の７５％改善注８）ｖＩＧＡ‐ＡＤ０／１：バリデートされた治験責任医師による包括的評価‐アトピー性皮膚炎スコア（ｖＩＧＡ‐ＡＤ）が０又は１であり、かつベースラインと比較して２グレード以上改善〈潰瘍性大腸炎〉１７．１．１４国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：（寛解導入期試験：Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２及びＭ１４‐６７５試験）既存治療（経口アミノサリチル酸製剤、免疫調節薬又は副腎皮質ステロイド又は生物学的製剤）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症（ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコア５－９、かつ内視鏡サブスコアが２－３）の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。最初の８週間は、本剤４５ｍｇ又はプラセボを１日１回投与した。投与８週時にＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的改善の基準を満たさなかった患者には、更に８週間、合計１６週間本剤４５ｍｇを１日１回投与した。主要評価項目である８週時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率は次表のとおり、いずれの試験においてもプラセボ群と比較して本剤４５ｍｇ群で統計学的に有意に高かった。表２８：投与８週時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率ａ（ＩＴＴ集団注９））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２Ｍ１４‐６７５試験本剤４５ｍｇ群プラセボ群本剤４５ｍｇ群プラセボ群ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率２６．１％（８３／３１９）４．８％（７／１５４）３３．５％（１１４／３４１）４．１％（７／１７４）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ｂ２１．６％［１５．８、２７．４］＜０．００１－２９．０％［２３．２、３４．７］＜０．００１－％（例数）達成率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数（ｎ）は達成率から算出した。ａ．ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアが２以下で、ＳＦＳが１以下かつベースラインを超えない、ＲＢＳが０、かつ内視鏡所見サブスコアが１以下（脆弱性を示す所見がない場合）ｂ．ベースライン時の副腎皮質ステロイドの使用（あり又はなし）、ベースライン時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコア（７以下又は７超）、ベースライン時の生物学的製剤に対する状態（生物学的製剤無効歴あり注１０）又は生物学的製剤無効歴なし注１１））に従って調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定注９）二重盲検の導入療法期にランダム化し本剤を１回以上投与した全ての被験者注１０）生物学的製剤に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容である被験者注１１）従来の治療に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容を示すものの生物学的製剤は無効ではない被験者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４５ｍｇ投与群における投与８週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次表に示す。投与８週時までの発現割合が高かった副作用（３％以上）は、Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加１３例（４．１％）及び好中球数減少１０例（３．１％）であり、Ｍ１４‐６７５試験では、ざ瘡１４例（４．１％）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加１２例（３．５％）であった。表２９：導入療法試験における有害事象の概要－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与８週時まで注１２）本剤４５ｍｇ群プラセボ群Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２有害事象５６．４％（１８０／３１９）６１．９％（９６／１５５）重篤な有害事象２．５％（８／３１９）５．８％（９／１５５）治験薬の投与中止に至った有害事象１．９％（６／３１９）９．０％（１４／１５５）Ｍ１４‐６７５試験有害事象５２．９％（１８２／３４４）３９．５％（７０／１７７）重篤な有害事象３．２％（１１／３４４）４．５％（８／１７７）治験薬の投与中止に至った有害事象１．７％（６／３４４）５．１％（９／１７７）％（例数）注１２）ランダム化し、投与８週時までの間に本剤を１回以上投与したすべての被験者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時におけるＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的改善率は、Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２で５０．８％（３０／５９例）、Ｍ１４‐６７５試験で４５．５％（３０／６６例）であった注１３）。投与８週時から１６週時の本剤４５ｍｇ／４５ｍｇ群における有害事象、重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象は、Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２で５２．５％（３１／５９例）、３．４％（２／５９例）及び０％（０／５９）、Ｍ１４‐６７５試験で４１．２％（２８／６８例）、１．５％（１／６８例）及び２．９％（２／６８例）であった。投与８週時から１６週時の発現割合が高かった副作用（３％以上）は、Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ２では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加４例（６．８％）及び帯状疱疹２例（３．４％）であり、Ｍ１４‐６７５試験では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加３例（４．４％）であった。１７．１．１５国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：（維持期試験：Ｍ１４‐２３４試験サブスタディ３）寛解導入期試験で本剤４５ｍｇの８週間投与又は１６週間投与により臨床的改善の基準を満たした被験者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。寛解導入期に本剤４５ｍｇの８週間投与を受けたＩＴＴＡ集団注１４）において、主要評価項目である５２週時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率は次表のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤１５ｍｇ群及び３０ｍｇ群で統計学的に有意に高かった。表３０：投与５２週時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率ａ（ＩＴＴＡ）注１４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率（主要評価項目）５１．７％（８０／１５４）４２．３％（６３／１４８）１２．１％（１８／１４９）プラセボ群との差［９５％信頼区間］Ｐ値ｂ３９．０％［２９．７、４８．２］＜０．００１３０．７％［２１．７、３９．８］＜０．００１－％（例数）達成率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数（ｎ）は達成率から算出した。ａ．ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアが２以下で、ＳＦＳが１以下、ＲＢＳが０、かつ内視鏡所見サブスコアが１以下（脆弱性を示す所見がない場合）ｂ．０週時の副腎皮質ステロイドの使用（あり又はなし）、０週時の臨床的寛解（あり又はなし）、ベースライン時の生物学的製剤に対する状態（生物学的製剤無効歴あり注１０）又は生物学的製剤無効歴なし注１１））の状態に従って調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定注１０）生物学的製剤に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容である被験者注１１）従来の治療に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容を示すものの生物学的製剤は無効ではない被験者注１４）本剤４５ｍｇを１日１回８週間投与の導入療法で臨床的改善を達成し、本剤１５ｍｇ、３０ｍｇ又はプラセボを１日１回、５２週間投与する群に組み入れ、維持療法において１回以上本剤を投与した最初の４５１例の被験者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１５ｍｇ投与群及び３０ｍｇ投与群における投与５２週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を次の表に示した。発現割合が高かった副作用（５％以上）は、本剤１５ｍｇ群では、鼻咽頭炎８例（５．４％）であり、本剤３０ｍｇ群では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加８例（５．２％）であった。表３１：投与５２週時までの有害事象の概要－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３０ｍｇ群本剤１５ｍｇ群プラセボ群有害事象７８．６％（１２１／１５４）７７．７％（１１５／１４８）７５．８％（１１３／１４９）重篤な有害事象５．８％（９／１５４）６．８％（１０／１４８）１２．８％（１９／１４９）治験薬の投与中止に至った有害事象６．５％（１０／１５４）４．１％（６／１４８）１１．４％（１７／１４９）％（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－寛解導入期に本剤４５ｍｇの１６週間投与を受けたＩＴＴＢ集団注１５）について、５２週時のＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアによる臨床的寛解率注１６）は、本剤１５ｍｇ群及び本剤３０ｍｇ群でそれぞれ１９．０％（４／２１例）、３３．３％（８／２４例）であった注１３）。本剤１５ｍｇ投与群及び３０ｍｇ投与群における投与５２週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合は、本剤１５ｍｇ群で５７．１％（２０／３５例）、２．９％（１／３５例）及び２．９％（１／３５例）、本剤３０ｍｇ群で６２．５％（２５／４０例）、１０．０％（４／４０例）及び５．０％（２／４０例）であった。発現割合が高かった副作用（５％以上）は、本剤１５ｍｇ群では、潰瘍性大腸炎３例（８．６％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び副鼻腔炎各２例（各５．７％）であった。本剤３０ｍｇでは発現割合が高かった副作用（５％以上）は認められなかった。注１３）達成率はＣＯＶＩＤ‐１９による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数（ｎ）は達成率から算出した。注１４）本剤４５ｍｇを１日１回８週間投与の導入療法で臨床的改善を達成し、本剤１５ｍｇ、３０ｍｇ又はプラセボを１日１回、５２週間投与する群に組み入れ、維持療法において１回以上本剤を投与した最初の４５１例の被験者注１５）本剤４５ｍｇを１日１回１６週間投与の導入療法で臨床的改善を達成し、本剤１５ｍｇ又は３０ｍｇを１日１回、５２週間投与する群に組入れ、維持療法において１回以上本剤を投与した被験者注１６）ＡｄａｐｔｅｄＭａｙｏスコアが２以下で、ＳＦＳが１以下、ＲＢＳが０、かつ内視鏡所見サブスコアが１以下（脆弱性を示す所見がない場合）〈クローン病〉１７．１．１６国際共同試験：第ＩＩＩ相ランダム化、二重盲検、比較試験：Ｕ‐ＥＸＣＥＥＤ（寛解導入試験：Ｍ１４‐４３１試験）生物学的製剤に対して効果不十分又は不耐容であった、中等症から重症注１７）の活動期クローン病（ＣＤ）患者を対象とした１２週間の