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オルミエント錠４ｍｇ
| 一般名 | バリシチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999043F2026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 5274.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/pharmacist/di/cg004391_011.html
添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な次記疾患：①関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、②＊アトピー性皮膚炎。２）．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎（ただし、酸素吸入を要する患者に限る）。３）．円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合に限る）。＊）最適使用推進ガイドライン対象。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈関節リウマチ〉過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。５．２．〈アトピー性皮膚炎〉ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること〔１７．１．６－１７．１．８参照〕。５．３．〈アトピー性皮膚炎〉原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。５．４．〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。５．５．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉酸素吸入、人工呼吸管理又は体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）導入を要する患者を対象に入院下で投与を行うこと〔１７．１．９参照〕。５．６．〈円形脱毛症〉本剤投与開始時に、頭部全体の概ね５０％以上に脱毛が認められ、過去６ヵ月程度毛髪に自然再生が認められない患者に投与すること〔１７．１．１０、１７．１．１１参照〕。５．７．〈円形脱毛症〉円形脱毛症以外の脱毛症に対する適応はない。
用法・用量
〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉通常、成人にはバリシチニブとして４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態に応じて２ｍｇに減量すること。〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉通常、成人にはレムデシビルとの併用においてバリシチニブとして４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎の場合、総投与期間は１４日間までとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉プロベネシド併用時には本剤を２ｍｇ１日１回に減量するなど用量に注意すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。７．２．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉本剤４ｍｇ１日１回投与で治療効果が認められた際には、本剤２ｍｇ１日１回投与への減量を検討すること〔１７．１．３－１７．１．８、１７．１．１０、１７．１．１１参照〕。７．３．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉中等度の腎機能障害のある患者には、２ｍｇを１日１回経口投与する〔２．６、９．２．１、９．２．４、９．２．５、１６．６．１参照〕。１）．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉正常又は軽度腎機能障害（ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：４ｍｇを１日１回投与。２）．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉中等度腎機能障害（３０ｍＬ／分／１．７３㎡≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：２ｍｇを１日１回投与。３）．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害（関節リウマチでｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡、アトピー性皮膚炎でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡、円形脱毛症でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）：投与しない。ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。７．４．〈関節リウマチ〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と抗リウマチ生物製剤や他の経口ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）。７．５．〈アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と免疫調整生物製剤、他の経口ＪＡＫ阻害剤、シクロスポリン等の強力な免疫抑制剤＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）。７．６．〈アトピー性皮膚炎〉本剤による治療反応は、通常投与開始から８週までには得られるため、８週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。７．７．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎に対するレムデシビル以外の薬剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．８．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉中等度の腎機能障害のある患者には、２ｍｇを１日１回経口投与する。重度の腎機能障害（１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）がある患者に対して治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には、次を参考に投与することができる〔２．９、９．２．２－９．２．５、１６．６．１参照〕。１）．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉正常又は軽度腎機能障害（ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：４ｍｇを１日１回投与。２）．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉中等度腎機能障害（３０ｍＬ／分／１．７３㎡≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：２ｍｇを１日１回投与。３）．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉重度腎機能障害①．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡：２ｍｇを４８時間ごとに１回投与（投与回数は最大７回）。②．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３㎡：投与しない。ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。７．９．〈円形脱毛症〉本剤による治療反応は、通常投与開始から３６週までには得られるため、３６週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは重篤な感染症悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、２．２、２．５、８．１、８．２、９．１．１－９．１．３、１１．１．１、１５．１．１－１５．１．３参照〕。１．２．〈効能共通〉感染症１．２．１．〈効能共通〉重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること〔１．１、２．５、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．２．２．〈効能共通〉結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（脊椎結核、リンパ節結核等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。１．３．〈効能共通〉本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。１．４．〈関節リウマチ〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈効能共通〉活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。２．３．〈効能共通〉好中球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．９、１１．１．３参照〕。２．４．〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．５．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重篤な感染症、アトピー性皮膚炎で重篤な感染症、円形脱毛症で重篤な感染症（関節リウマチで敗血症、アトピー性皮膚炎で敗血症、円形脱毛症で敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。２．６．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害を有する患者〔７．３、９．２．１、１６．６．１参照〕。２．７．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチでリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、アトピー性皮膚炎でリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、円形脱毛症でリンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．１０、１１．１．３参照〕。２．８．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチでヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満、アトピー性皮膚炎でヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満、円形脱毛症でヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．３、９．１．１１、１１．１．３参照〕。２．９．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で透析患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で末期腎不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３㎡未満）の患者〔７．８、９．２．２、１６．６．１参照〕。２．１０．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でリンパ球数が２００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．１０、１１．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤は、免疫反応に関与するＪＡＫファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．５、９．１．１、９．１．３参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．３、２．７、２．８、２．１０、９．１．９－９．１．１１、１１．１．３参照〕。８．４．〈効能共通〉ヘルペスウイルス再活性化を含むウイルス再活性化（帯状疱疹等）が報告されている。また、日本人関節リウマチ患者で認められた重篤な感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること（ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと）。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．〈効能共通〉抗リウマチ生物製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．７参照〕。８．６．〈効能共通〉感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。８．７．〈効能共通〉総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＨＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。８．８．〈効能共通〉トランスアミナーゼ値上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は、観察を十分に行うこと。トランスアミナーゼ値が基準値上限の５～１０倍以上に上昇した症例も報告されている〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４参照〕。８．９．〈効能共通〉悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１５．１．２、１５．１．３参照〕。８．１０．〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。８．１１．〈アトピー性皮膚炎〉本剤は免疫抑制作用を有することから、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者への投与に際しては十分な観察を行い、皮膚感染症の発現に注意すること（アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚感染症が報告されている）。８．１２．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉本剤投与時には、やむを得ない場合を除き、抗凝固薬の投与等による血栓塞栓予防を行うこと〔１１．１．６参照〕。８．１３．〈円形脱毛症〉円形脱毛症の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を除く＞（関節リウマチ、アトピー性皮膚炎又は円形脱毛症の場合は重篤な感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎の場合はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を除く）の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．５、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが高い〔１．１、１．２．１、２．５、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎があらわれるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．６．静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者〔１１．１．６参照〕。９．１．７．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値やＨＢＶＤＮＡのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、活動性Ｂ型肝炎の患者は臨床試験では除外されている〔８．５参照〕。９．１．８．Ｃ型肝炎患者：臨床試験では除外されている。９．１．９．好中球減少（好中球数５００／ｍｍ３未満を除く）のある患者：好中球数が低い＜好中球数５００／ｍｍ３未満を除く１０００／ｍｍ３未満＞患者については投与を開始しないことが望ましい（好中球減少が更に悪化するおそれがある）〔２．３、８．３、１１．１．３、１７．１．９参照〕。９．１．１０．関節リウマチでリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞、アトピー性皮膚炎でリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞又は円形脱毛症でリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でリンパ球減少＜２００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．７、２．１０、８．３、１１．１．３、１７．１．９参照〕。９．１．１１．関節リウマチでヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞、アトピー性皮膚炎でヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞又は円形脱毛症でヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞のある患者：ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある〔２．８、８．３、１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害患者：投与しないこと（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．６、７．３、１６．６．１参照〕。９．２．２．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で透析患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で末期腎不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３㎡未満）の患者：投与しないこと（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．９、７．８、１６．６．１参照〕。９．２．３．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で重度腎機能障害＜透析・末期腎不全を除く＞患者：重度の腎機能障害（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）がある患者に対して治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には、２ｍｇを４８時間ごとに投与することができる（本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること、腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．８、１６．６．１参照〕。９．２．４．〈効能共通〉中等度腎機能障害患者：２ｍｇ１日１回投与に減量し、慎重に投与すること（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．３、７．８、１６．６．１参照〕。９．２．５．〈効能共通〉軽度腎機能障害患者：腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある〔７．３、７．８、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。重度肝機能障害を有する患者は臨床試験で除外されている〔８．８、１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１月経周期は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では催奇形性が報告されており、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ２．３倍及び６．３倍であり、また、ラットで受胎能への影響、胎仔発達への影響、出生仔体重への影響が報告されている。雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は４．１倍、出生前及び出生後の発生に関する安全域は１．８倍であった）〔２．４、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量に留意して、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている、また、本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下している場合が多い）〔１６．５参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：プロベネシド〔７．１、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、本剤とプロベネシド併用時に本剤のＡＵＣが２倍に増加したので、２ｍｇ１日１回投与に減量するなど、用量に注意すること（ＯＡＴ３を阻害することにより本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉薬剤投与時の注意ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で本剤の経口投与が困難な場合、懸濁させた上で経口、胃瘻、経鼻又は経口胃管での投与を考慮できる。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．関節リウマチ患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験４試験及び長期試験の併合解析において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で３．５５（２．０７，５．６８）、４ｍｇ投与群で５．７７（３．７７，８．４５）であった。アトピー性皮膚炎患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験６試験の１６週時以降の長期試験を含む併合解析において、各試験の被験者数で調整した１００人・年あたりの重篤な感染症の調整済み発現率（発現率：９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で１．２１（１．４８：０．６，２．９）、４ｍｇ群で３．１（３．０：１．８，４．８）であった。円形脱毛症患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験２試験の３６週時以降のデータを含む併合解析において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で０．５（０．１，１．７）、４ｍｇ群で０．７（０．２，１．６）であった〔１．１、１．２．１、２．５参照〕。１５．１．２．関節リウマチ患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験４試験の２４週時以降の長期試験を含む併合解析において、１００人・年あたりの悪性腫瘍の発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．４１（９５％信頼区間：０．０５，１．４７、発現割合：０．４％、２／４７９例）、４ｍｇ投与群で０．８７（９５％信頼区間：０．２４，２．２２、発現割合：０．８％、４／４７９例）であった。関節リウマチ患者を対象とした長期試験を含む臨床試験９試験の併合解析において、本剤投与群での年齢・性別で調整して算出した悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）のＳＩＲ（標準化罹患比）は０．９６（９５％信頼区間：０．６７，１．３５）であった。既存の抗リウマチ薬投与下の関節リウマチ患者で報告されている悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）のＳＩＲ１．０５（９５％信頼区間：１．０１，１．０９）と比較し、大きな違いは認められなかった。また投与期間別の発現状況は次の通りであった〔１．１、８．９参照〕。［投与期間別の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（関節リウマチ患者を対象とした試験の併合解析）］１）．投与期間全体（評価対象例数３４９２例・曝露期間５２３３．３人・年）：１．１％（例数３８）；発現率０．７３／１００人・年（９５％信頼区間：０．５１，１．００）。２）．投与期間０～２４週（評価対象例数３４９２例・曝露期間１５３０．７人・年）：０．２％（例数７）；発現率０．４６／１００人・年（９５％信頼区間：０．１８，０．９４）。３）．投与期間２４～４８週（評価対象例数３１１４例・曝露期間１２８９．２人・年）：０．３％（例数１０）；発現率０．７８／１００人・年（９５％信頼区間：０．３７，１．４３）。４）．投与期間４８～７２週（評価対象例数２５８３例・曝露期間１０５１．９人・年）：０．５％（例数１２）；発現率１．１４／１００人・年（９５％信頼区間：０．５９，１．９９）。５）．投与期間７２～９６週（評価対象例数１９４０例・曝露期間７１６．０人・年）：０．３％（例数５）；発現率０．７０／１００人・年（９５％信頼区間：０．２３，１．６３）。６）．投与期間９６週～（評価対象例数１１６７例・曝露期間６４５．４人・年）：０．３％（例数４）；発現率０．６２／１００人・年（９５％信頼区間：０．１７，１．５９）。アトピー性皮膚炎患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験６試験の１６週時以降の長期試験を含む併合解析において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現は認められなかった。また、各試験の被験者数で調整した１００人・年あたりの非黒色腫皮膚癌の調整済み発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．１４（発現率：０．１８、９５％信頼区間：０．０，１．０、調整済み発現割合：０．１％、１／５８４例）、４ｍｇ投与群で０（０／４９７例）であった。アトピー性皮膚炎患者を対象とした長期試験を含む臨床試験８試験の併合解析において、本剤群での１００人・年あたり悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２１（９５％信頼区間：０．１，０．５、発現割合：０．２％、６／２５６２例）であり、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．２４（９５％信頼区間：０．１，０．５、発現割合：０．３％、７／２５６２例）であった。円形脱毛症患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験２試験の３６週時以降のデータを含む併合解析において、１００人・年あたりの悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、本剤４ｍｇ投与群で０．３（９５％信頼区間：０．０，１．０、発現割合：０．４％、２／５４０例）であり、本剤２ｍｇ投与群で発現は認められなかった。非黒色腫皮膚癌の発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．２（９５％信頼区間：０．０，１．３、発現割合：０．３％、１／３６５例）であり、本剤４ｍｇ投与群で発現は認められなかった。円形脱毛症患者を対象とした臨床試験２試験の併合解析において、本剤投与群での１００人・年あたりの悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２（９５％信頼区間：０．０，０．５、発現割合：０．２％、３／１２４４例）であり、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．１（９５％信頼区間：０．０，０．４、発現割合：０．２％、２／１２４４例）であった〔１．１、８．９参照〕。１５．１．３．心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（ＭａｊｏｒＡｄｖｅｒｓｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている〔１．１、８．９参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤はＪＡＫ阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数減少及び赤血球数減少等に加え、免疫抑制に起因する二次的な作用（毛包虫症並びに細菌感染、原虫感染及び酵母感染）がみられた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症：帯状疱疹（２．８％）、肺炎（０．６％）、ニューモシスティス肺炎（０．１％未満）、敗血症（０．１％未満）、結核（０．１％未満）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致死的経過をたどることがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、１．２．２、２．２、２．５、８．４、９．１．１－９．１．３参照〕。１１．１．２．消化管穿孔（０．１％未満）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。１１．１．３．好中球減少（０．９％）、リンパ球減少（１．１％）、ヘモグロビン減少（０．１％）。好中球数：本剤投与開始後、好中球数が継続して５００～１０００／ｍｍ３である場合は、１０００／ｍｍ３を超えるまでは本剤の投与を中断すること。リンパ球数：本剤投与開始後、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎又は円形脱毛症患者ではリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎患者ではリンパ球数が２００／ｍｍ３未満になった場合には、本剤の投与を中断すること。ヘモグロビン値：関節リウマチ、アトピー性皮膚炎又は円形脱毛症患者において、本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満になった場合には、正常化するまで本剤の投与を中断すること。〔２．３、２．７、２．８、２．１０、８．３、９．１．９－９．１．１１参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（０．８％）、ＡＬＴ上昇（１．０％）等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがある〔８．８、９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．６．静脈血栓塞栓症（０．２％＊、１．０％※）：肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある〔８．１２、９．１．６参照〕。＊）関節リウマチ、アトピー性皮膚炎及び円形脱毛症患者を対象とした臨床試験における発現割合。※）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎患者を対象とした臨床試験における発現割合。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１～１０％未満）悪心、腹痛。２）．感染症及び寄生虫症：（１～１０％未満）上気道感染（鼻炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、口腔咽頭痛、咽頭炎、咽頭扁桃炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管炎を含む）、帯状疱疹、単純ヘルペス（ヘルペス性状湿疹、性器ヘルペス、カポジ水痘様発疹、眼部単純ヘルペス、口腔ヘルペスを含む）、尿路感染。３）．精神神経系：（１～１０％未満）頭痛。４）．皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％未満）ざ瘡、（頻度不明）発疹、顔面腫脹、蕁麻疹。５）．臨床検査：（１０％以上）ＬＤＬコレステロール上昇、（１～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血小板増加症、トリグリセリド上昇、ＣＫ上昇。６）．その他：（０．１～１％未満）体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序造血、炎症、免疫機能に関与する各種サイトカインや成長因子が受容体に結合する際にＪＡＫが介在した細胞内シグナル伝達が行われる。細胞内シグナル伝達経路の中でＪＡＫ自体のリン酸化とともに対応するシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴは核内に移行し、サイトカインに反応する遺伝子群の転写を亢進する。バリシチニブはＪＡＫ１及びＪＡＫ２活性を阻害し、ＳＴＡＴのリン酸化及び活性化を抑制することによりシグナル伝達を阻害する。１８．２ＪＡＫ阻害活性バリシチニブはＪＡＫ１／ＪＡＫ２の選択的かつ可逆的阻害剤であり、酵素阻害試験でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２及びＪＡＫ３活性を阻害し、その阻害作用のＩＣ５０はそれぞれ、５．９、５．７、５３及び＞４００ｎＭである（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３ＩＬ‐６により誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化の阻害作用バリシチニブを投与した健康被験者の全血を用いたアッセイにおいて、ＩＬ‐６により誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化を用量依存的に阻害した。その阻害作用はバリシチニブ投与２時間後に最大になり、ＳＴＡＴ３リン酸化レベルは２４時間後にほぼベースラインに戻った。ＩＬ‐６（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２を介したシグナル伝達）又はトロンボポエチン（ＪＡＫ２／ＪＡＫ２を介したシグナル伝達）のどちらで刺激した場合にも同様の阻害効果が認められた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈関節リウマチ〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＡＭ（ＪＡＤＶ）試験］メトトレキサート（ＭＴＸ）で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者１３０５例（日本人２４９例を含む）を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。ＭＴＸ併用下、本剤４ｍｇを１日１回経口投与、アダリムマブ４０ｍｇを２週間に１回皮下投与、又はプラセボを投与した。本剤投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表１）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群全体集団ＡＣＲ２０改善率注１）６９．６（３３９／４８７）６１．２（２０２／３３０）４０．２（１９６／４８８）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２）ｐ値注３）、注４）２９．４（２３．５、３５．４）ｐ＝０．００１２１．０（１４．２、２７．９）－アダリムマブ群との差（９５％信頼区間）注２）８．４（１．７、１５．１）注５）－－ＡＣＲ５０改善率注１）４５．０（２１９／４８７）３４．８（１１５／３３０）１６．８（８２／４８８）ＡＣＲ７０改善率注１）１８．９（９２／４８７）１２．７（４２／３３０）４．７（２３／４８８）日本人部分集団ＡＣＲ２０改善率注１）６６．７（６２／９３）６０．３（３８／６３）３４．４（３２／９３）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２）３２．３（１８．７、４５．９）２５．９（１０．４、４１．４）－アダリムマブ群との差（９５％信頼区間）注２）６．３（－９．１、２１．８）－－ＡＣＲ５０改善率注１）４７．３（４４／９３）３０．２（１９／６３）１５．１（１４／９３）ＡＣＲ７０改善率注１）１６．１（１５／９３）２３．８（１５／６３）１．１（１／９３）％（例数）注１）ノンレスポンダー補完法注２）Ｎｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）注３）地域、ベースラインの骨びらんスコア（１－２部位かつ血清反応陽性、３部位以上）及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注４）Ｇｒａｐｈｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈにより多重性を調整注５）４ｍｇ本剤投与群とアダリムマブ群の比較の非劣性マージン－１２％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｏｔａｌＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ、ｍＴＳＳ）で評価した結果、プラセボ投与群に比べ、本剤投与群での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた。表２）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群全体集団ベースライン４２．４６±５０．１１（４７３）４４．３５±５１．０２（３１２）４４．６４±５０．０５（４５２）投与２４週時注６）４２．８８±５０．２１（４７０）４４．６４±５１．１２（３１２）４５．４８±５０．０７（４５２）ベースラインからの変化量注６）０．３５±１．５９（４７０）０．２９±１．４７（３１２）０．８４±２．３２（４５２）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注７）ｐ値注７）、注８）－０．４９（－０．７３、－０．２５）ｐ＝０．００１－０．５６（－０．８３、－０．２９）－日本人部分集団ベースライン４４．６６±５１．６０（９１）３１．１７±３１．８４（６１）４２．９８±５４．０２（９０）投与２４週時注６）４５．０１±５１．４５（９１）３１．２８±３１．８９（６１）４４．２９±５３．６７（９０）ベースラインからの変化量注６）０．３５±１．４０（９１）０．１１±０．６０（６１）１．３０±２．８０（９０）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注７）－０．９５（－１．５２、－０．３８）－１．２７（－１．９１、－０．６３）－平均値±標準偏差（例数）注６）線形外挿法注７）地域、ベースライン値、ベースラインの骨びらんスコア（１－２部位かつ血清反応陽性、３部位以上）及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル注８）Ｇｒａｐｈｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈにより多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は本剤４ｍｇにおいて、上咽頭炎９例（１．８％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加８例（１．６％）であった。表３）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ群アダリムマブ群プラセボ群全体集団有害事象７１．３％（３４７／４８７）６７．９％（２２４／３３０）６０．５％（２９５／４８８）重篤な有害事象４．７％（２３／４８７）１．８％（６／３３０）４．５％（２２／４８８）投与中止に至った有害事象５．１％（２５／４８７）２．１％（７／３３０）３．５％（１７／４８８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＧＩＮ（ＪＡＤＺ）試験］抗リウマチ薬の使用経験のない中等度から重度の活動性関節リウマチ患者５８４例（日本人１０４例を含む）を対象とした実薬対照二重盲検比較試験を実施した。本剤単独投与群には本剤４ｍｇを１日１回、本剤＋ＭＴＸ併用投与群には本剤４ｍｇを１日１回及びＭＴＸを１週間に１回、ＭＴＸ単独投与群にはＭＴＸを１週間に１回経口投与した。本剤単独投与群における２４週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、ＭＴＸ単独投与群に比べて高く、非劣性が検証された。表４）投与２４週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ単独群本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用群ＭＴＸ単独群全体集団ＡＣＲ２０改善率注９）７６．７（１２２／１５９）７８．１（１６８／２１５）６１．９（１３０／２１０）ＭＴＸ単独群との差（９５％信頼区間）注１０）ｐ値注１１）、注１２）１４．８（５．５、２４．１）注１３）１６．２（７．７、２４．８）ｐ＝０．００１－ＡＣＲ５０改善率注９）５９．７（９５／１５９）６３．３（１３６／２１５）４３．３（９１／２１０）ＡＣＲ７０改善率注９）４２．１（６７／１５９）３９．５（８５／２１５）２１．４（４５／２１０）日本人部分集団ＡＣＲ２０改善率注９）７２．４（２１／２９）７１．８（２８／３９）６９．４（２５／３６）ＭＴＸ単独群との差（９５％信頼区間）注１０）３．０（－１９．２、２５．１）２．４（－１８．３、２３．０）－ＡＣＲ５０改善率注９）５５．２（１６／２９）５３．８（２１／３９）５５．６（２０／３６）ＡＣＲ７０改善率注９）５１．７（１５／２９）４８．７（１９／３９）３０．６（１１／３６）％（例数）注９）ノンレスポンダー補完法注１０）Ｎｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）注１１）地域、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注１２）Ｇｒａｐｈｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈにより多重性を調整注１３）４ｍｇ単独群とＭＴＸ単独群の比較の非劣性マージン－１２％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果、ＭＴＸ単独投与群に比べ、本剤＋ＭＴＸ併用投与群での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた。表５）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ単独群本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用群ＭＴＸ単独群全体集団ベースライン１３．３２±２７．０３（１５４）１１．４０±２０．１６（１９９）１１．８２±２２．１９（１９２）投与２４週時注１４）１３．２６±２６．４４（１５２）１１．７７±２０．３０（１９８）１２．４５±２２．３８（１９１）ベースラインからの変化量注１４）０．４３±１．１８（１５２）０．３２±１．１４（１９８）０．６４±１．８１（１９１）ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）注１５）ｐ値注１５）、注１６）－０．２２（－０．５２、０．０８）ｐ＝０．１５８－０．３２（－０．６０、－０．０４）ｐ＝０．０２６－日本人部分集団ベースライン６．５４±９．８２（２７）１２．２０±２１．１８（３７）１５．０１±２８．５７（３４）投与２４週時注１４）７．４４±９．７３（２７）１２．４５±２１．３０（３７）１５．８７±２８．４３（３４）ベースラインからの変化量注１４）０．９１±１．７８（２７）０．２４±０．９６（３７）０．８５±１．３８（３４）ＭＴＸ群との差（９５％信頼区間）注１５）０．０２（－０．７０、０．７４）－０．６２（－１．２７、０．０３）－平均値±標準偏差（例数）注１４）線形外挿法注１５）地域、ベースライン値、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル注１６）Ｇｒａｐｈｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈにより多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、投与５２週時又は本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤４ｍｇ単独群では上咽頭炎６例（３．８％）、帯状疱疹、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（２．５％）、本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用群では悪心１１例（５．１％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加１０例（４．７％）であった。表６）投与５２週時又は本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用投与への変更前までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４ｍｇ単独群本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用群ＭＴＸ単独群全体集団有害事象７１．１％（１１３／１５９）７７．７％（１６７／２１５）７１．９％（１５１／２１０）重篤な有害事象７．５％（１２／１５９）７．９％（１７／２１５）９．５％（２０／２１０）投与中止に至った有害事象６．９％（１１／１５９）１０．７％（２３／２１５）５．２％（１１／２１０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＵＩＬＤ（ＪＡＤＸ）試験］ＭＴＸを含む従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃＤＭＡＲＤ）に対して効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者６８４例（日本人２１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃＤＭＡＲＤ併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、本剤４及び２ｍｇ投与群においてプラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。表７）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＡＣＲ２０改善率注１７）６５．９（１５１／２２９）６１．７（１４０／２２７）３９．５（９０／２２８）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注１８）ｐ値注１９）、注２０）２６．５（１７．６、３５．３）ｐ＝０．００１２２．２（１３．２、３１．２）ｐ＝０．００１－ＡＣＲ５０改善率注１７）３３．６（７７／２２９）３３．５（７６／２２７）１２．７（２９／２２８）ＡＣＲ７０改善率注１７）１７．９（４１／２２９）１８．１（４１／２２７）３．１（７／２２８）日本人部分集団ＡＣＲ２０改善率注１７）８３．３（５／６）１００．０（７／７）５０．０（４／８）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注１８）３３．３（－１２．４、７９．０）５０．０（１５．４、８４．６）－ＡＣＲ５０改善率注１７）８３．３（５／６）８５．７（６／７）２５．０（２／８）ＡＣＲ７０改善率注１７）５０．０（３／６）８５．７（６／７）０（０／８）％（例数）注１７）ノンレスポンダー補完法注１８）Ｎｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）注１９）地域、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注２０）Ｇａｔｅｋｅｅｐｉｎｇ法により多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）を評価した結果は次の通りであった。［７．２参照］表８）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ベースライン２５．７８±４０．２６（２１２）２３．７１±４０．０１（２０２）１８．５４±３１．４７（１９７）投与２４週時注２１）２６．６２±４０．５８（２０８）２４．３４±４０．４１（１９８）１９．４０±３２．１９（１９０）ベースラインからの変化量注２１）０．４３±１．１９（２０８）０．２７±０．９７（１９８）０．８０±２．８６（１９０）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２２）－０．３８（－０．７４、－０．０１）－０．５５（－０．９２、－０．１９）－日本人部分集団ベースライン２１．６０±２７．４２（５）１９．９３±２１．２２（７）２９．６３±３９．４４（８）投与２４週時注２１）２１．６０±２７．４３（５）２０．７１±２２．０９（７）２９．７４±３９．３８（８）ベースラインからの変化量注２１）０．００±０．３５（５）０．７９±１．６５（７）０．１１±０．６６（８）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２２）０．０６（－１．６９、１．８０）０．７５（－０．５３、２．０３）－平均値±標準偏差（例数）注２１）線形外挿法注２２）地域、ベースライン値、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上気道感染６例（２．６％）、帯状疱疹、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（１．７％）、本剤４ｍｇ群では血中クレアチンホスホキナーゼ増加１０例（４．４％）、上気道感染８例（３．５％）であった。表９）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象６７．２％（１５４／２２９）７１．４％（１６２／２２７）７０．６％（１６１／２２８）重篤な有害事象２．６％（６／２２９）５．３％（１２／２２７）４．８％（１１／２２８）投与中止に至った有害事象５．２％（１２／２２９）６．２％（１４／２２７）３．９％（９／２２８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＡＣＯＮ（ＪＡＤＷ）試験］腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤に対して効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者５２７例（日本人２０例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃＤＭＡＲＤ併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。本剤４ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［７．２参照］表１０）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＡＣＲ２０改善率注２３）４８．９（８５／１７４）５５．４（９８／１７７）２７．３（４８／１７６）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２４）ｐ値注２５）、注２６）２１．６（１１．７、３１．５）２８．１（１８．２、３７．９）ｐ＝０．００１－ＡＣＲ５０改善率注２３）２０．１（３５／１７４）２８．２（５０／１７７）８．０（１４／１７６）ＡＣＲ７０改善率注２３）１２．６（２２／１７４）１１．３（２０／１７７）２．３（４／１７６）日本人部分集団ＡＣＲ２０改善率注２３）５０．０（３／６）７５．０（６／８）５０．０（３／６）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注２４）０．０（－５６．６、５６．６）２５．０（－２５．０、７５．０）－ＡＣＲ５０改善率注２３）５０．０（３／６）３７．５（３／８）１６．７（１／６）ＡＣＲ７０改善率注２３）３３．３（２／６）２５．０（２／８）１６．７（１／６）％（例数）注２３）ノンレスポンダー補完法注２４）Ｎｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）注２５）地域、生物製剤の使用歴（＜３、≧３）及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注２６）Ｇａｔｅｋｅｅｐｉｎｇ法により多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上咽頭炎５例（２．９％）、上気道感染、悪心各４例（２．３％）、本剤４ｍｇ群では帯状疱疹７例（４．０％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、上気道感染、上咽頭炎各４例（２．３％）であった。表１１）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象７０．７％（１２３／１７４）７７．４％（１３７／１７７）６３．６％（１１２／１７６）重篤な有害事象４．０％（７／１７４）１０．２％（１８／１７７）７．４％（１３／１７６）投与中止に至った有害事象５．２％（９／１７４）８．５％（１５／１７７）４．５％（８／１７６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験［ＲＡ‐ＢＥＹＯＮＤ（ＪＡＤＹ）試験］継続投与試験として、本剤の長期の安全性及び忍容性を検討した。本試験に組み入れられた症例のうち、先行試験又は本試験において効果不十分と判定されず、本剤４ｍｇの１日１回投与を１５ヵ月以上継続され、低疾患活動性（Ｃｌｉｎｉｃａｌｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ）≦１０）又は寛解（ＣＤＡＩ≦２．８）を維持していた患者を対象に、二重盲検下で本剤４ｍｇ継続投与又は本剤２ｍｇへの減量投与のいずれかに再割付し、低疾患活動性又は寛解が維持されるかを評価した。再割付後２４週時のＣＤＡＩに基づく低疾患活動性、寛解を達成した患者割合は次の通りであった。［７．２参照］主な副作用は、帯状疱疹６８例（２．６％）、上咽頭炎４９例（１．８％）であった注２７）。表１２）再割付後２４週時のＣＤＡＩに基づく低疾患活動性、寛解達成率注２７）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－再割付時の疾患活動性による患者集団（先行試験）低疾患活動性（ＲＡ‐ＢＥＡＭ（ＪＡＤＶ）試験、ＲＡ‐ＢＵＩＬＤ（ＪＡＤＸ）試験、ＲＡ‐ＢＥＡＣＯＮ（ＪＡＤＷ）試験）寛解（ＲＡ‐ＢＥＧＩＮ（ＪＡＤＺ）試験）本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群全体集団低疾患活動性（ＣＤＡＩ≦１０）７６．２（１４４／１８９）８５．３（１６３／１９１）９１．３（２１／２３）９５．２（２０／２１）寛解（ＣＤＡＩ≦２．８）３７．６（７１／１８９）４４．５（８５／１９１）６９．６（１６／２３）６６．７（１４／２１）％（例数）、ノンレスポンダー補完法注２７）２０１６年１月１日データカットオフ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２７）２０１６年１月１日データカットオフ〈アトピー性皮膚炎〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ７（ＪＡＩＹ）試験］日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分であった中等症から重症注２８）のアトピー性皮膚炎患者３２９例（日本人６３例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用薬併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した注２９）。本剤４ｍｇ投与群における１６週時に治験担当医師による総合評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＧＡ注３０））スコアが０又は１、かつ、ベースラインから２ポイント以上の改善（ＩＧＡ（０、１））を達成した被験者の割合及び１６週時にＥｃｚｅｍａＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコアでベースラインからの７５％以上の改善（ＥＡＳＩ‐７５）を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］注２８）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上注２９）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。注３０）ｖＩＧＡ‐ＡＤｓｃａｌｅ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｃｚｅｍａＣｏｕｎｃｉｌ２０１７）表１３）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＩＧＡ（０、１）達成割合注３１）２３．９（２６／１０９）３０．６（３４／１１１）１４．７（１６／１０９）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注３２）調整ｐ値注３３）９．２（－１．４、１９．５）ｐ＝０．０８３１６．０（４．９、２６．６）ｐ＝０．００５－ＥＡＳＩ‐７５達成割合注３１）４３．１（４７／１０９）４７．７（５３／１１１）２２．９（２５／１０９）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注３４）調整ｐ値注３３）２０．２（７．７、３１．８）－２４．８（１２．２、３６．３）ｐ＝０．００５－ＩｔｃｈＮＲＳ４点以上改善達成割合注３１）、注３５）３８．１（３７／９７）４４．０（４４／１００）２０．２（２１／１０４）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注３６）１８．０（５．４、２９．９）２３．８（１１．０、３５．６）－注３１）％（例数）、ノンレスポンダー補完法注３２）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注３３）有意水準両側５％として、グラフィカルアプローチにより多重性を調整したｐ値注３４）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＥＡＳＩスコアを説明変数としたロジスティック回帰モデル注３５）ベースラインのＩｔｃｈＮＲＳが４ポイント以上であった症例に基づく解析注３６）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＩｔｃｈＮＲＳを説明変数としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上咽頭炎５例（４．６％）、上気道感染３例（２．８％）、本剤４ｍｇ群では上咽頭炎４例（３．６％）、口腔ヘルペス３例（２．７％）であった。表１４）投与１６週時までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象５６．０％（６１／１０９）５７．７％（６４／１１１）３８．０％（４１／１０８）重篤な有害事象１．８％（２／１０９）３．６％（４／１１１）３．７％（４／１０８）投与中止に至った有害事象０．０％（０／１０９）４．５％（５／１１１）０．９％（１／１０８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．７国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ１（ＪＡＨＬ）試験］日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分又は不耐であった中等症から重症注３７）のアトピー性皮膚炎患者６２４例（日本人１１１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。単剤でプラセボ又は本剤（４、２又は１ｍｇ）を１日１回経口投与した注３８）。本剤４及び２ｍｇ投与群における１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］注３７）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上注３８）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。表１５）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＩＧＡ（０、１）達成割合注３９）１１．４（１４／１２３）１６．８（２１／１２５）４．８（１２／２４９）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注４０）調整ｐ値注４１）６．６（０．９、１３．７）ｐ＝０．０２６１２．０（５．５、１９．８）ｐ＜０．００１－ＥＡＳＩ‐７５達成割合注３９）１８．７（２３／１２３）２４．８（３１／１２５）８．８（２２／２４９）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注４２）調整ｐ値注４１）９．９（２．６、１８．２）ｐ＝０．０２６１６．０（８．０、２４．７）ｐ＜０．００１－ＩｔｃｈＮＲＳ４点以上改善達成割合注３９）、注４３）１２．０（１２／１００）２１．５（２３／１０７）７．２（１６／２２２）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注４４）４．８（－１．７、１３．１）１４．３（６．４、２３．４）－注３９）％（例数）、ノンレスポンダー補完法注４０）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注４１）有意水準両側５％として、グラフィカルアプローチにより多重性を調整したｐ値注４２）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＥＡＳＩスコアを説明変数としたロジスティック回帰モデル注４３）ベースラインのＩｔｃｈＮＲＳが４ポイント以上であった症例に基づく解析注４４）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＩｔｃｈＮＲＳを説明変数としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では頭痛４例（３．３％）、上咽頭炎３例（２．４％）、本剤４ｍｇ群では単純ヘルペス、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、頭痛各３例（２．４％）であった。表１６）投与１６週時までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象５７．７％（７１／１２３）５８．４％（７３／１２５）５４．２％（１３５／２４９）重篤な有害事象０．０％（０／１２３）１．６％（２／１２５）２．４％（６／２４９）投与中止に至った有害事象０．８％（１／１２３）０．８％（１／１２５）１．６％（４／２４９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．８国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ２（ＪＡＨＭ）試験］日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分又は不耐であった中等症から重症注４５）のアトピー性皮膚炎患者６１５例（日本人１１２例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。単剤でプラセボ又は本剤（４、２又は１ｍｇ）を１日１回経口投与した注４６）。本剤４及び２ｍｇ投与群における１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］注４５）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上注４６）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。表１７）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＩＧＡ（０、１）達成割合注４７）１０．６（１３／１２３）１３．８（１７／１２３）４．５（１１／２４４）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注４８）調整ｐ値注４９）６．１（０．６、１３．０）ｐ＝０．０４１９．３（３．３、１６．８）ｐ＝０．００２－ＥＡＳＩ‐７５達成割合注４７）１７．９（２２／１２３）２１．１（２６／１２３）６．１（１５／２４４）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注５０）調整ｐ値注４９）１１．７（４．９、１９．８）ｐ＝０．０４１１５．０（７．７、２３．４）ｐ＝０．００２－ＩｔｃｈＮＲＳ４点以上改善達成割合注４７）、注５１）１５．１（１６／１０６）１８．７（２０／１０７）４．７（１０／２１３）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注５２）１０．４（３．７、１８．７）１４．０（６．７、２２．７）－注４７）％（例数）、ノンレスポンダー補完法注４８）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注４９）有意水準両側５％として、グラフィカルアプローチにより多重性を調整したｐ値注５０）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＥＡＳＩスコアを説明変数としたロジスティック回帰モデル注５１）ベースラインのＩｔｃｈＮＲＳが４ポイント以上であった症例に基づく解析注５２）地域、ベースライン時の疾患重症度（ＩＧＡスコア３又は４）、投与群及びベースラインのＩｔｃｈＮＲＳを説明変数としたロジスティック回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では単純ヘルペス４例（３．３％）、上咽頭炎３例（２．４％）、本剤４ｍｇ群では上咽頭炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（３．３％）、頭痛３例（２．４％）であった。表１８）投与１６週時までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象５７．７％（７１／１２３）５３．７％（６６／１２３）５６．１％（１３７／２４４）重篤な有害事象２．４％（３／１２３）０．８％（１／１２３）３．７％（９／２４４）投与中止に至った有害事象２．４％（３／１２３）１．６％（２／１２３）０．８％（２／２４４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎〉１７．１．９国際共同第ＩＩＩ相試験［ＡＣＴＴ‐２試験］１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎患者１０３３例（日本人１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。レムデシビル併用下、プラセボ又は本剤４ｍｇを１日１回最長１４日間経口投与した。レムデシビルは投与初日に２００ｍｇ、２～１０日目は１００ｍｇを１日１回静脈内投与した。なお、退院した場合には治験薬及びレムデシビルの投与を中止することとした。また、本試験では静脈血栓塞栓症の予防の実施が推奨され、本剤群９４．３％、プラセボ群９４．５％の患者においてヘパリン（低分子ヘパリンを含む）が併用投与されていた。本試験の主な選択・除外基準は次表の通りであった。表１９）ＡＣＴＴ‐２試験の主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準・ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症が示唆される症状で入院中・ＰＣＲ法又は同等の臨床検査でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染と診断されている・次のいずれか１つ以上を有する・肺炎画像所見（胸部Ｘ線、ＣＴ検査等）・ＳｐＯ２が９４％以下・酸素吸入を要する・人工呼吸管理又は体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を要する除外基準・ＡＳＴ又はＡＬＴが基準範囲上限の５倍超・ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満、血液透析又は血液ろ過を受けている・好中球数が１０００／ｍｍ３未満・リンパ球数が２００／ｍｍ３未満・妊婦又は授乳婦－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目は、無作為化後２８日時点での回復（８段階の順序尺度注５３）のＯＳ‐１～３に該当）までの期間とされた。回復までの期間の中央値［９５％ＣＩ］は、本剤群で７［６、８］日、プラセボ群で８［７、９］日であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された（ハザード比［９５％ＣＩ］：１．１５［１．００～１．３１］、層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、ｐ〔両側〕＝０．０４７、有意水準〔両側〕０．０５、添付文書の図１参照）。図１）無作為化後２８日時点での回復までの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ集団）＜＜図省略＞＞副次評価項目である無作為化後１４日時点での８段階の順序尺度に基づく臨床状態の比例オッズ比［９５％ＣＩ］は１．２６［１．０１、１．５７］であった。また、ベースラインにおける８段階の順序尺度別の主要評価項目、副次評価項目の結果は次表のとおりであった。［５．５、９．１．９、９．１．１０参照］表２０）ベースラインにおける８段階の順序尺度別の主要評価項目及び副次評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインにおけるＯＳ‐４注５４）ベースラインにおけるＯＳ‐５注５４）ベースラインにおけるＯＳ‐６注５４）ベースラインにおけるＯＳ‐７注５４）本剤群７０例プラセボ群７２例本剤群２８８例プラセボ群２７６例本剤群１０３例プラセボ群１１３例本剤群５４例プラセボ群５７例無作為化後２８日時点での回復までの期間回復した患者数６７例６９例２６２例２４３例８２例７３例２２例２１例回復までの期間の中央値［９５％ＣＩ］５［４、６］４［４、６］５［５、６］６［５、６］１０［９、１３］１８［１３、２１］ＮＥ［２５、ＮＥ］ＮＥ［２６、ＮＥ］ハザード比注５５）［９５％ＣＩ］０．８８［０．６２、１．２３］１．１７［０．９８、１．３９］１．５１［１．１０、２．０８］１．０８［０．５９、１．９７］無作為化後１４日時点でのＮＩＡＩＤ‐ＯＳに基づく臨床状態の比例オッズ比注５６）［９５％ＣＩ］０．５８［０．３１、１．１０］１．１９［０．８８、１．６２］２．２５［１．３９、３．６４］１．６７［０．８２、３．４２］ＮＥ：ＮｏｔＥｓｔｉｍａｔｅｄ注５４）ベースラインにおける実際の順序尺度に基づく結果注５５）重症度（中等症、重症）を層別因子とした層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル、重症度別及び順序尺度別の結果はＣｏｘ比例ハザードモデル注５６）重症度（中等症、重症）を共変量とした比例オッズモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注５３）順序尺度［ＯＳ‐１：入院しておらず活動も制限されない、ＯＳ‐２：入院していないが活動が制限される及び／又は在宅での酸素補充が必要、ＯＳ‐３：入院しているが酸素補充は不要‐治療の継続を必要としない、ＯＳ‐４：入院しているが酸素補充は不要‐治療の継続を必要とする（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染症関連又はそれ以外）、ＯＳ‐５：入院中で酸素吸入が必要、ＯＳ‐６：入院中で非侵襲的人工呼吸又は高流量酸素機器を使用している、ＯＳ‐７：入院中で侵襲的人工呼吸又はＥＣＭＯによる管理を行っている、ＯＳ‐８：死亡］ＡＣＴＴ‐２試験では、グレード３以上の有害事象、グレード２以上の本剤投与と関連のある過敏症反応、グレードを問わない静脈血栓塞栓症関連事象のみを収集している注５７）。各群における有害事象の発現状況は次の通りであった。本剤群で報告された主な副作用は、ＡＳＴ上昇（１．４％）、リンパ球数減少（１．２％）、肺塞栓症（０．８％）、ＡＬＴ上昇（０．８％）、トランスアミナーゼ上昇（０．４％）、悪心（０．４％）であった。表２１）各群における有害事象の発現割合注５８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群グレード３又は４の有害事象４１％（２０７／５０７）４７％（２３８／５０９）死亡に至った有害事象４％（１９／５０７）６％（３１／５０９）重篤な有害事象１５％（７７／５０７）２０％（１０３／５０９）投与中止に至った有害事象７％（３４／５０７）１２％（５９／５０９）静脈血栓塞栓症肺塞栓症４％（２１／５０７）１％（５／５０７）３％（１６／５０９）０．４％（２／５０９）注５８）％（例数）、同一被験者に同一有害事象が複数回発現した場合は１例として集計－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注５７）グレードの評価はＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＡＩＤＳ（ＤＡＩＤＳ）ＴａｂｌｅｆｏｒＧｒａｄｉｎｇｔｈｅＳｅｖｅｒｉｔｙｏｆＡｄｕｌｔａｎｄＰｅｄｉａｔｒｉｃＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１．［Ｊｕｌｙ２０１７］に準じている。〈円形脱毛症〉１７．１．１０国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験［ＢＲＡＶＥ‐ＡＡ１（ＪＡＨＯ）試験］（第ＩＩＩ相パート）重症（ＳｅｖｅｒｉｔｙｏｆＡｌｏｐｅｃｉａＴｏｏｌ［ＳＡＬＴ］注５９）スコア５０～９４）又は極めて重症（ＳＡＬＴスコア９５～１００）の円形脱毛症を有する患者注６０）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。第ＩＩＩ相パートでは６５４例（日本人を含まない）を対象に、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。３６週時にＳＡＬＴスコア２０以下を達成した患者の割合（主要評価項目）は、本剤４及び２ｍｇ投与群においてプラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．６、７．２参照］注５９）ＮａｔｉｏｎａｌＡｌｏｐｅｃｉａＡｒｅａｔａＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのワーキンググループが開発した頭髪の脱毛範囲を評価するツール。ＳＡＬＴスコア１００は全頭の脱毛、ＳＡＬＴスコア０は脱毛なしを示す。注６０）頭部の脱毛巣が頭部全体の５０％以上（ＳＡＬＴスコア５０以上）かつ過去６ヵ月以内に毛髪に自然再生が認められない患者が対象とされた。ただし、罹病期間８年以上かつ過去８年間に頭部の脱毛巣の毛髪再生が認められていない患者は除外された。表２２）投与３６週時の有効性成績（第ＩＩＩ相パート、ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＳＡＬＴスコア２０以下の達成割合注６１）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）２１．７（４０／１８４）（１６．４、２８．２）３５．２（９９／２８１）（２９．９、４１．０）５．３（１０／１８９）（２．９、９．５）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）ｐ値注６３）、注６４）１６．４（９．７、２３．４）ｐ＜０．００１２９．９（２３．２、３６．２）ｐ＜０．００１－ＣｌｉｎＲＯによる眉毛脱毛のスコアが０又は１であった患者の割合注６１）、注６５）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）１９．１（２６／１３６）（１３．４、２６．５）３１．４（５９／１８８）（２５．２、３８．３）３．２（４／１２４）（１．３、８．０）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）１５．９（８．４、２３．６）２８．２（２０．３、３５．４）－ＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアが０又は１であった患者の割合注６１）、注６６）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）１３．５（１５／１１１）（８．４、２１．１）３３．５（５６／１６７）（２６．８、４１．０）３．１（３／９６）（１．１、８．８）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）１０．４（２．７、１８．３）３０．４（２１．６、３８．１）－注６１）ノンレスポンダー補完法注６２）改善した患者の割合の信頼区間はＷｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）、プラセボ群との差の信頼区間はＮｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）を用いた。注６３）有意水準両側５％として、グラフィカルアプローチで多重性を調整したうえで有意な結果について示した。注６４）地域、現在の症状のベースライン時点での持続期間（＜４年、≧４年）、ベースライン値、及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注６５）ＣｌｉｎＲＯ（医療者評価アウトカム）による眉毛脱毛のスコアがベースラインから２ポイント以上改善し、０又は１であった患者（ベースラインでＣｌｉｎＲＯによる眉毛脱毛のスコアが２以上であった）の割合注６６）ＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアがベースラインから２ポイント以上改善し、０又は１であった患者（ベースラインでＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアが２以上であった）の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第ＩＩＩ相パートの投与３６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群ではざ瘡７例（３．８％）、上咽頭炎４例（２．２％）、上気道感染３例（１．６％）、本剤４ｍｇ群では血中クレアチンホスホキナーゼ増加１３例（４．６％）、ざ瘡１１例（３．９％）、上気道感染８例（２．９％）であった。表２３）投与３６週時までの有害事象（第ＩＩＩ相パート）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象５０．８％（９３／１８３）５９．６％（１６７／２８０）５１．３％（９７／１８９）重篤な有害事象２．２％（４／１８３）２．１％（６／２８０）１．６％（３／１８９）投与中止に至った有害事象１．６％（３／１８３）１．８％（５／２８０）１．１％（２／１８９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１１国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＡＶＥ‐ＡＡ２（ＪＡＩＲ）試験］重症（ＳＡＬＴ注５９）スコア５０～９４）又は極めて重症（ＳＡＬＴスコア９５～１００）の円形脱毛症を有する患者注６０）５４６例（日本人４１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。３６週時にＳＡＬＴスコア２０以下を達成した被験者の割合（主要評価項目）は、本剤４及び２ｍｇ投与群においてプラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．６、７．２参照］表２４）投与３６週時の有効性成績（ＦＡＳ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団ＳＡＬＴスコア２０以下の達成割合注６１）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）１７．３（２７／１５６）（１２．２、２４．０）３２．５（７６／２３４）（２６．８、３８．７）２．６（４／１５６）（１．０、６．４）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）ｐ値注６３）、注６４）１４．７（８．３、２１．６）ｐ＜０．００１２９．９（２３．１、３６．３）ｐ＜０．００１－ＣｌｉｎＲＯによる眉毛脱毛のスコアが０又は１であった患者の割合注６１）、注６５）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）１１．５（１２／１０４）（６．７、１９．１）３４．８（５６／１６１）（２７．９、４２．４）４．５（５／１１２）（１．９、１０．０）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）７．１（－０．３、１５．０）３０．３（２１．４、３８．４）－ＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアが０又は１であった患者の割合注６１）、注６６）％（例数）（９５％信頼区間）注６２）１０．１（９／８９）（５．４、１８．１）３４．３（４８／１４０）（２６．９、４２．５）５．６（５／９０）（２．４、１２．４）プラセボ群との差（９５％信頼区間）注６２）４．６（－３．７、１３．２）２８．７（１８．７、３７．５）－注６１）ノンレスポンダー補完法注６２）改善した患者の割合の信頼区間はＷｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）、プラセボ群との差の信頼区間はＮｅｗｃｏｍｂｅ‐Ｗｉｌｓｏｎ法（連続修正なし）を用いた。注６３）有意水準両側５％として、グラフィカルアプローチで多重性を調整したうえで有意な結果について示した。注６４）地域、現在の症状のベースライン時点での持続期間（＜４年、≧４年）、ベースライン値、及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデル注６５）ＣｌｉｎＲＯ（医療者評価アウトカム）による眉毛脱毛のスコアがベースラインから２ポイント以上改善し、０又は１であった患者（ベースラインでＣｌｉｎＲＯによる眉毛脱毛のスコアが２以上であった）の割合注６６）ＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアがベースラインから２ポイント以上改善し、０又は１であった患者（ベースラインでＣｌｉｎＲＯによる睫毛脱毛のスコアが２以上であった）の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与３６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群ではざ瘡７例（４．５％）、悪心４例（２．６％）、頭痛４例（２．６％）、尿路感染３例（１．９％）、上気道感染３例（１．９％）、体重増加３例（１．９％）、本剤４ｍｇ群では、上気道感染５例（２．１％）、上咽頭炎４例（１．７％）、ざ瘡４例（１．７％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加４例（１．７％）、頭痛４例（１．７％）であった。表２５）投与３６週時までの有害事象－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２ｍｇ群本剤４ｍｇ群プラセボ群全体集団有害事象６８．４％（１０６／１５５）６６．１％（１５４／２３３）６３．０％（９７／１５４）重篤な有害事象２．６％（４／１５５）３．４％（８／２３３）１．９％（３／１５４）投与中止に至った有害事象２．６％（４／１５５）２．６％（６／２３３）２．６％（４／１５４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－