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https://www.carenet.com/news/general/carenet/61909
スピンラザ髄注１２ｍｇ
| 一般名 | ヌシネルセンナトリウム注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1190403A1022 |
| 剤型・規格 | 液剤・１２ｍｇ５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 9493024.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/hihyomon/271.html
添付文書
効能・効果
脊髄性筋萎縮症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．遺伝子検査により、ＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１以上であることが確認された患者に投与すること。５．２．ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１の患者及びＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。５．３．ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の臨床所見が発現する前の患者については、無治療経過観察の選択肢についても十分検討し、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与の必要性を判断すること。５．４．永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断し、効果が認められない場合には投与を中止すること。
用法・用量
〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、２週、４週及び９週に投与し、以降４ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１～３分かけて髄腔内投与すること。〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、４週及び１２週に投与し、以降６ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１～３分かけて髄腔内投与すること。１）．０～９０日齢：用量９．６ｍｇ、投与液量４ｍＬ。２）．９１～１８０日齢：用量１０．３ｍｇ、投与液量４．３ｍＬ。３）．１８１～３６５日齢：用量１０．８ｍｇ、投与液量４．５ｍＬ。４）．３６６～７３０日齢：用量１１．３ｍｇ、投与液量４．７ｍＬ。５）．７３１日齢～：用量１２ｍｇ、投与液量５ｍＬ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の用法・用量の選択に当たっては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、１回５０ｍｇ／２８ｍｇ投与時及び１回１２ｍｇ相当量投与時における、有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の状態に応じて判断すること。なお、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の臨床所見が発現する前の患者においては、投与の必要性を慎重に検討の上で、本剤の用法・用量を選択すること〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。７．３．早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること〔９．７小児等の項参照〕。７．５．〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与が予定から遅れた場合は、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、次の投与方法を参考にすること。１）．〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から２週及び７週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。２）．〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から５週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。３）．〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の９週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から４ヵ月間隔で投与すること。４）．〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が２週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで２週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から２週間以上あけて投与し以降は４ヵ月間隔で投与すること。７．６．〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与が予定から遅れた場合は、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、次の投与方法を参考にすること。１）．〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から８週後に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。２）．〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の１２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から６ヵ月間隔で投与すること。３）．〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が４週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで４週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から４週間以上あけて投与し以降は６ヵ月間隔で投与すること。７．７．本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。８．２．生後３～４２日齢の乳児を対象とした臨床試験では、生後５２～２４２日齢の乳児を対象とした臨床試験と比較して脳脊髄液中薬物濃度が約５倍高値を示したため、新生児期又は乳児期早期の患者に本剤を投与する場合には、患者の状態を慎重に観察すること〔１６．１．４、１６．１．６参照〕。８．３．海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告されている。本剤においても血小板数減少が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。８．４．海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されている。また、本剤においても蛋白尿上昇が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。８．５．海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に肝障害が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．抗凝固剤投与中又は抗血小板薬投与中の患者、出血又は出血傾向のある患者：出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある（なお、臨床試験では除外されている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある〔７．３参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。１４．１．２．冷所から本剤を取り出した後、６時間以内に使用すること。１４．１．３．本剤は投与前に室温に戻すこと。１４．１．４．本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．重度脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。１４．２．２．本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。１４．２．３．使用後の残液は使用しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．幼若サルを用いた５３週間間歇髄腔内投与毒性試験において、１ｍｇ／回以上の群で海馬空胞化が認められ、４ｍｇ／回の群で、学習への影響及び記憶への影響が認められている。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．水頭症（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１％以上）誤嚥性肺炎、（１％未満）蜂巣炎、ウイルス感染。２）．血液およびリンパ系障害：（１％未満）貧血、好酸球増加症。３）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）。４）．代謝および栄養障害：（１％未満）食欲亢進。５）．精神障害：（１％未満）不眠症、不快気分。６）．神経系障害：（１％以上）頭痛、（１％未満）眼振、平衡障害、注意力障害、浮動性めまい。７）．心臓障害：（１％以上）頻脈。８）．血管障害：（１％未満）血管炎、末梢冷感。９）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）カタル、発声障害、湿性咳嗽。１０）．胃腸障害：（１％以上）嘔吐、（１％未満）便失禁、悪心。１１）．皮膚および皮下組織障害：（１％未満）寝汗、皮膚疼痛、紅斑性皮疹。１２）．筋骨格系および結合組織障害：（１％以上）背部痛、（１％未満）筋力低下、筋肉痛。１３）．腎および尿路障害：（１％未満）尿蛋白。１４）．先天性、家族性および遺伝性障害：（１％未満）貧血母斑。１５）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上）発熱。１６）．臨床検査：（１％以上）尿中結晶陽性、（１％未満）体温低下、体温上昇、ＣＳＦ蛋白増加。１７）．傷害、中毒および処置合併症：（１％以上）腰椎穿刺後症候群（頭痛、吐き気、嘔吐）、（１％未満）処置後腫脹、処置による疼痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＭＮ２ｍＲＮＡ前駆体のイントロン７に結合し、エクソン７のスキッピングを抑制することで、エクソン７含有ＳＭＮ２ｍＲＮＡを生成させ、完全長ＳＭＮタンパクを発現させることにより脊髄性筋萎縮症に対する作用を示すと考えられている。１８．２薬理作用１８．２．１ＳＭＡマウスモデル内因性Ｓｍｎを欠失等させた上でヒトＳＭＮ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスにおいて、完全長ＳＭＮタンパク発現量の増加、握力の改善、生存期間の延長等が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈スピンラザ髄注５０ｍｇ／２８ｍｇ〉１７．１．１日本を含む国際共同第ＩＩＩ相試験（ＳＭ２０３試験パートＢ）（脊髄性筋萎縮症患者）ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２であり、生後６ヵ月齢以前に発症した、生後１週間超７ヵ月齢以下の乳児型脊髄性筋萎縮症患者７５例（日本人は組み入れられなかった）、及び生後６ヵ月齢より後に発症した、２～９歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者２４例（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが１例、３コピーが２２例、４コピーが１例）（日本人は組み入れられなかった）を対象に、１回５０ｍｇの本剤を初回及び１５日目に投与した後、１回２８ｍｇの本剤を１３５及び２７９日目に維持投与する（シャム処置が２９、６４及び１８３日目に実施されている）（５０／２８ｍｇ群）、又は１回１２ｍｇの本剤を初回、１５、２９、６４日目に投与した後、１回１２ｍｇの本剤を１８３及び２７９日目に維持投与する注１）（シャム処置が１３５日目に実施されている）（１２／１２ｍｇ群）二重盲検並行群間比較試験を実施した。注１）乳児型の脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症に対する本剤１２ｍｇの承認された用法・用量とは異なる（日齢に応じた用量調節を行っていない）。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対する本剤１２ｍｇの承認された用法・用量とは異なる（投与間隔が異なる。日齢に応じた用量調節を行っていない）。（乳児型脊髄性筋萎縮症患者の結果）ＳＭ２０３試験パートＢ主要評価項目は、乳児型脊髄性筋萎縮症患者における１８３日目のＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａＩｎｆａｎｔＴｅｓｔｏｆＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤ）スコアのベースラインからの変化量とされ、主要解析として、ＳＭ２０３試験パートＢの５０／２８ｍｇ群と外部対照であるマッチングした乳児型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした本剤の国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＳ３Ｂ試験）のシャム処置群［１７．１．２参照］との間で主要評価項目の順位スコアの結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は表１７－１のとおりであり、主要解析においてＳＭ２０３試験パートＢの５０／２８ｍｇ群とマッチングしたＣＳ３Ｂ試験のシャム処置群との間に統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０００１、ＪｏｉｎｔＲａｎｋ検定注４），注５））。なお、ＳＭ２０３試験パートＢの５０／２８ｍｇ群と１２／１２ｍｇ群との間には臨床的に意味のある差を検出するための標本サイズは確保されておらず、統計学的な検定に基づく群間比較は計画されていない。表１７－１乳児型脊髄性筋萎縮症患者における１８３日目のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアのベースラインからの変化量、及び死亡例を考慮した順位スコア（ＳＭ２０３試験パートＢＩＴＴ集団及びＣＳ３Ｂ試験マッチングシャム処置集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア死亡例注４）順位スコア注２），注５）順位スコアの群間差［９５％信頼区間］注５）ｐ値注５），注６）ベースライン１８３日目変化量注２），注３）ＳＭ２０３試験１２／１２ｍｇ群１９．９±９．６３（２５）４１．６±１１．３２（１２）－注７）６（２４）－注７）／／５０／２８ｍｇ群２０．９±１０．２３（５０）３７．２±１２．２６（４０）１５．１±１．３７７（１４）４２．９±２．１７２６．１［１７．９４，３４．１７］＜０．０００１ＣＳ３Ｂ試験シャム処置群２３．６±５．８４（２０）１２．６±７．８８（１１）－１１．１±２．４７９（４５）１６．９±３．４７平均値±標準偏差（評価例数）注２）最小二乗平均値±標準誤差注３）欠測値は多重補完法により代入し、ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。注４）治験薬投与開始１８３日目までの死亡例数（割合（％））注５）順位スコアは、死亡以外の理由によるＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから１８３日目までのＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア（順位変換）を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。注６）有意水準は両側５％。注７）参照群である１２／１２ｍｇ群では解析は実施されていない。１８３日目のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの評価を行った１２例におけるベースラインから１８３日目までのＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量の平均値±標準偏差は１６．５±１０．６３であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）治験薬投与開始１８３日目までの死亡例数（割合（％））注５）順位スコアは、死亡以外の理由によるＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから１８３日目までのＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコアの変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア（順位変換）を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。副次評価項目である３０２日目のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア及びＨａｍｍｅｒｓｍｉｔｈＩｎｆａｎｔＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＨＩＮＥ）第２セクション（ＨＩＮＥ－２）の結果は表１７－２のとおりであった。死亡又は永続的換気までの期間について、死亡又は永続的換気をイベントとした評価結果は、添付文書の図１のとおりであった。表１７－２乳児型脊髄性筋萎縮症患者の３０２日目のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア又はＨＩＮＥ－２スコアのベースラインからの変化量、及び死亡例を考慮した順位スコア（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースライン３０２日目変化量注８），注９）死亡例注１０）順位スコア注８），注１１）順位スコアの群間差［９５％信頼区間］注１１）ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア１２／１２ｍｇ群１９．９±９．６３（２５）４２．１±１２．２７（１３）２１．６±２．５４６（２４）３７．３±４．１９１．００［－９．２９０，１１．２９９］５０／２８ｍｇ群２０．９±１０．２３（５０）４１．７±１３．７１（３４）１９．６±１．６１１０（２０）３８．３±２．８９ＨＩＮＥ－２スコア１２／１２ｍｇ群１．４±１．２９（２５）６．２±５．９２（１３）５．３±１．０５６（２４）３３．９±３．６０６．１２［－２．６９３，１４．９３９］５０／１８ｍｇ群１．４±１．３６（５０）７．７±４．７５（３４）５．９±０．６４１０（２０）４０．０±２．５０平均値±標準偏差（評価例数）注８）最小二乗平均値±標準誤差注９）欠測値は多重補完法により代入し、各評価項目の変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア、ＨＩＮＥ－２スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア及びベースライン時のＨＩＮＥ－２スコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。注１０）治験薬投与開始３０２日目までの死亡例数（割合（％））注１１）順位スコアは、死亡以外の理由による各評価項目の変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから３０２日目までの各評価項目の変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。各順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、ＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア（順位変換）、ＨＩＮＥ－２スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤスコア（順位変換）及びＨＩＮＥ－２スコア（順位変換）を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１ＳＭ２０３試験パートＢにおける死亡又は永続的換気をイベントとしたＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ集団）注１２）スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のＣＨＯＰＩＮＴＥＮＤ合計スコアで調整したＣｏｘ回帰モデルに基づき推定。＜＜図省略＞＞（乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者の結果）ＳＭ２０３試験パートＢの副次評価項目である乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者における３０２日目のＨａｍｍｅｒｓｍｉｔｈＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＭｏｔｏｒＳｃａｌｅ－Ｅｘｐａｎｄｅｄ（ＨＦＭＳＥ）スコアのベースラインからの変化量の結果は、表１７－３のとおりであった。表１７－３乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者におけるＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースライン３０２日目変化量注１３），注１４）群間差［９５％信頼区間］注１４）１２／１２ｍｇ群１３．８±４．５９（８）１６．１±５．４６（７）２．６±１．２６０．６３［－２．５，３．８］５０／２８ｍｇ群２０．３±１０．０５（１６）２３．９±１１．３７（１５）３．３±０．８８平均値±標準偏差（評価例数）注１３）最小二乗平均値±標準誤差注１４）欠測値は多重補完法により代入し、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢、ベースライン時の血漿ＮＦ－Ｌ値（対数変換）及びベースライン時のＨＦＭＳＥスコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－乳児型脊髄性筋萎縮症患者で、５０／２８ｍｇ群の５０例のうち３例（６．０％）、１２／１２ｍｇ群の２５例のうち１例（４．０％）に副作用が認められた。認められた副作用は、５０／２８ｍｇ群で貧血（２．０％）、好酸球増加症（２．０％）、発熱（２．０％）、不快気分（２．０％）、湿性咳嗽（２．０％）、紅斑性皮疹（２．０％）であり、１２／１２ｍｇ群で呼吸不全（４．０％）、悪心（４．０％）であった。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者で、５０／２８ｍｇ群の１６例のうち１例（６．３％）に副作用が認められた。１２／１２ｍｇ群の８例に副作用は認められなかった。５０／２８ｍｇ群で認められた副作用は、発熱（６．３％）であった。［７．１参照］〈スピンラザ髄注１２ｍｇ〉１７．１．２日本を含む国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＳ３Ｂ試験）（乳児型脊髄性筋萎縮症患者）ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２であり、７ヵ月齢未満の乳児型脊髄性筋萎縮症患者１２１例（うち日本人３例）を対象に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、１５、２９、及び６４日目に実施し、以降４ヵ月に１回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である、ＨＩＮＥ－２（７項目）注１）に基づく運動マイルストーン改善例の割合注２）は表１７－４のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０００１、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定注３））。表１７－４ＨＩＮＥ運動マイルストーン改善例の割合（中間解析における有効性対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数運動マイルストーン改善例の割合注２）群間差［９５％信頼区間］ｐ値注３）シャム処置群２７０４１．２［１８．２，６１．２］＜０．０００１本剤群５１４１．２％（２１例）Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定注２）運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、１点以上の増加（「蹴る」については２点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。注３）中間解析の有意水準は両側３．２％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）「蹴る」「頭を上げる」「寝返る」「座る」「這う」「立つ」及び「歩く」の７項目注２）運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、１点以上の増加（「蹴る」については２点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。注３）中間解析の有意水準は両側３．２％本剤が投与された８０例のうち９例（１１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は発熱（２．５％）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各１．３％）であった。［７．１参照］〈スピンラザ髄注１２ｍｇ〉１７．１．３日本を含む国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＳ４試験）（乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者）２～９歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者１２６例（うち日本人８例）（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが１０例、３コピーが１１１例、４コピーが３例、不明が２例）を対象に、１回１２ｍｇの本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、２９及び８５日目に実施し、６ヵ月後に１回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。中間解析において主要評価項目である、ＨＦＭＳＥスコアの１５ヵ月目の変化量は表１７－５のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（Ｐ＝０．００００００２、共分散分析注１），注２））。表１７－５ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化量注１）群間差注１）ｐ値注２）シャム処置群４２－１．９（－３．８，０．０）５．９［３．７，８．１］０．００００００２本剤群８４４．０（２．９，５．１）最小二乗平均値［９５％信頼区間］注１）欠測値は多重補完法により代入し、ＨＦＭＳＥスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢及びベースライン時のＨＦＭＳＥスコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。注２）中間解析の有意水準は両側２．５％。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）欠測値は多重補完法により代入し、ＨＦＭＳＥスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢及びベースライン時のＨＦＭＳＥスコアを共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルにより算出。注２）中間解析の有意水準は両側２．５％。本剤が投与された８４例のうち２４例（２８．６％）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（９．５％）、背部痛（８．３％）、発熱（７．１％）、腰椎穿刺後症候群（２．４％）、嘔吐（２．４％）であった。［７．１参照］〈スピンラザ髄注１２ｍｇ〉１７．１．４海外第ＩＩ相試験（ＳＭ２０１試験）（臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者）遺伝子検査によりＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない３～４２日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者２５例（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが１５例、３コピーが１０例）を対象に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤を初回投与後、１５、２９及び６４日目に投与し、以後４ヵ月後に１回維持投与する非盲検非対照試験を実施した。中間解析において被験者の治験薬の最終投与又は有効性評価の最終来院時点までの試験参加期間は中央値４５．１１ヵ月（範囲：３３．３～５６．８ヵ月）であり、主要評価項目であるイベント（死亡又は呼吸介入注））が発現するまでの期間について、２５例全例が生存し、４例（いずれもＳＭＮ２遺伝子コピー数は２コピー）は呼吸介入が必要となったものの、気管切開術又は永続的換気を必要とした被験者は認められなかった。本剤が投与された２５例のうち１１例（４４．０％）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（１２．０％）であった。［７．１参照］注）呼吸介入は、「６時間／日以上の侵襲的若しくは非侵襲的換気を７日以上連続、又は気管切開術」と定義された。