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ボルズィ錠５ｍｇ
| 一般名 | ボルノレキサント水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190034F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 71.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
不眠症。
用法・用量
通常、成人にはボルノレキサントとして１日１回５ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回１０ｍｇを超えないこととする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．通常用量を超えて増量する場合には、傾眠等の副作用が増加することがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与することとし、症状の改善に伴って減量に努めること。７．２．本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。７．３．入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．４．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤と併用する場合は、ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強するおそれがあるため、１日１回２．５ｍｇとすること〔１０．２、１６．７．２参照〕。７．５．中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）では、ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強するおそれがあるため、１日１回２．５ｍｇとすること〔９．３．２、１６．６．１参照〕。７．６．他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。２．３．イトラコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、リトナビル含有製剤投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中、コビシスタット含有製剤投与中、セリチニブ投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．不眠症あるいは本剤の影響により、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、１７．臨床成績の項を熟知し患者状態を十分把握した上で自動車運転等の危険を伴う機械操作の適否を慎重に判断し、危険を伴う作業等を行う場合には十分な注意が必要であることを適切に患者に指導する（また、眠気等があらわれた場合には、自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者に指導する）〔１７．１．１、１７．１．２、１７．３．１、１７．３．２参照〕。８．２．症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．脳器質的障害のある患者：本剤の作用が強くあらわれるおそれがある。９．１．３．呼吸機能障害＜軽度閉塞性睡眠時無呼吸を除く＞のある患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．３．３参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがあり、重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．２参照〕。９．３．２．軽度及び中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ＞のある患者：ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがある〔７．５、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）ボルノレキサントは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞、リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞、コビシスタット含有製剤＜ゲンボイヤ、シムツーザ、プレジコビックス＞、セリチニブ＜ジカディア＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の作用を著しく増強させるおそれがある（これらの薬剤の強いＣＹＰ３Ａ阻害作用により、ボルノレキサントの代謝が阻害され、ボルノレキサントの血漿中濃度が顕著に上昇するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル塩酸塩等）〔７．４、１６．７．２参照〕［本剤の作用を増強させるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、ボルノレキサントの代謝が阻害され、ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。２）．グレープフルーツジュース［本剤の作用を増強させるおそれがある（グレープフルーツジュースの成分により、ボルノレキサントの代謝が阻害され、ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導作用を有する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用を減弱させるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ボルノレキサントの代謝が促進され、ボルノレキサントの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。４）．中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがある（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。５）．アルコール（飲酒）［精神運動機能の相加的な低下を生じる可能性があるため、本剤を服用時に飲酒は避けさせること（本剤及びアルコールは中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラット２年間がん原性試験において臨床曝露量の３３倍に相当する用量を投与した雄で膵島細胞腫増加が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％未満）倦怠感。２）．臨床検査：（１％未満）血中乳酸脱水素酵素増加。３）．神経系障害：（３％以上）傾眠、（１％未満）浮動性めまい、睡眠時麻痺。４）．精神障害：（１～３％未満）悪夢。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ボルノレキサントはオレキシン１（ＯＸ１）及びオレキシン２（ＯＸ２）受容体に対する拮抗薬で、ヒトのＯＸ１及びＯＸ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ０．４６０及び０．３７４ｎｍｏｌ／Ｌであった。ボルノレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンＡ及びＢのＯＸ１及びＯＸ２受容体への結合を阻害することにより、覚醒から睡眠へ移行させると考えられる。１８．２睡眠に対する作用ボルノレキサントの投与により、ラットにおいて入眠潜時の短縮並びにレム睡眠及びノンレム睡眠の増加が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）不眠症患者５９０例を対象に、本剤５、１０ｍｇ又はプラセボを１日１回就寝前に１４日間投与した結果、睡眠日誌による主観的睡眠潜時は次のとおりであった。睡眠日誌による主観的睡眠潜時（単位：分）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群５ｍｇ群１０ｍｇ群ベースラインａ）５８．９±２８．８（１９６例）５７．０±２６．４（１９６例）５８．６±２８．０（１９７例）投与２週時ａ）５０．２±２７．０（１９４例）３８．４±１９．４（１９６例）３９．７±２０．６（１９７例）ベースラインからの変化量ｂ）－８．６［－１１．１，－６．０］－１９．２［－２１．７，－１６．６］－１８．７［－２１．３，－１６．２］プラセボとの差ｂ），ｃ）ｐ値ｄ）－－１０．６［－１４．２，－７．０］ｐ＜０．００１－１０．１［－１３．８，－６．５］ｐ＜０．００１ａ）：平均値±標準偏差ｂ）：最小二乗平均値［９５％信頼区間］ｃ）：投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインを共変量とし、共分散構造をＵＮ、自由度調整をＫｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ法により行ったＭＭＲＭにより算出された。ｄ）：有意水準両側５％。検定の多重性はプラセボ群と本剤１０ｍｇ群の比較で有意差が認められた場合にのみプラセボ群と本剤５ｍｇ群との比較を行う固定順序法により調整された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、５ｍｇ群５．１％（１０／１９６例）、１０ｍｇ群６．６％（１３／１９７例）であった。主な副作用は傾眠で、５ｍｇ群３．１％（６／１９６例）、１０ｍｇ群３．６％（７／１９７例）であった。また、日中の主観的眠気を評価した「日本語版カロリンスカ眠気尺度（日本語版ＫＳＳ）」及び認知機能を評価した「数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）の正答数及び正答率」において、いずれも本剤投与による影響は認められなかった。［８．１参照］１７．１．２国内長期投与試験（非盲検試験）不眠症患者３６７例を対象に、本剤５又は１０ｍｇを１日１回就寝前に最大５２週間投与した。副作用発現割合は、５ｍｇ群１０．３％（１９／１８４例）、１０ｍｇ群１８．０％（３３／１８３例）であった。主な副作用は傾眠で、５ｍｇ群３．８％（７／１８４例）、１０ｍｇ群１１．５％（２１／１８３例）であった。［８．１参照］１７．３その他１７．３．１自動車運転能力に対する影響高齢者を含む健康成人男女（計６１例）を対象に、本剤の自動車運転技能への影響を検討するため、無作為化二重盲検４群４期クロスオーバー試験を実施した。プラセボ、本剤１０、２０ｍｇ注１）又は陽性対照を１日１回８日間就寝前に投与し、１日目及び８日目の投与９時間後（それぞれ２日目及び９日目の朝）に、自動車運転技能に対する影響を検討した。陽性対照投与期では２～７日目はプラセボを投与した。自動車運転技能の主要指標は６０分間累積ＳＤＬＰ注２）のプラセボ投与期との差の両側９０％信頼区間の上限が９．２３ｃｍ未満（血中アルコール濃度０．０５％での運転能力低下に相当する閾値であり、評価系を確立することを目的に実施した臨床試験における、血中アルコール濃度が０．０５％の場合に認められる運転能力低下の結果に基づいて設定した）であることとした。本剤１０ｍｇ、本剤２０ｍｇ及び陽性対照投与後の６０分間累積ＳＤＬＰのプラセボ投与期との差は次記の表及び添付文書の図のとおりであった。６０分間累積ＳＤＬＰ（単位：ｃｍ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ投与期本剤１０ｍｇ投与期本剤２０ｍｇ投与期陽性対照投与期２日目（単回投与による影響の検討）６０分間累積ＳＤＬＰ３５．７５±８．７１（５５例）３６．５７±９．９４（５６例）３７．７４±９．３４（５７例）４２．７１±１０．９５（５７例）プラセボとの差ａ），ｂ）［９０％信頼区間］－０．７７［－０．６３，２．１７］（５５例）２．１３［０．７３，３．５３］（５４例）６．１７［４．７７，７．５８］（５３例）９日目（反復投与による影響の検討）６０分間累積ＳＤＬＰ３５．６８±８．７１（５６例）３５．２３±９．０４（５６例）３５．８０±８．７３（５７例）４１．０３±１０．９７（５５例）プラセボとの差ａ），ｂ）［９０％信頼区間］－－０．４２［－１．８８，１．０４］（５６例）－０．０４［－１．５０，１．４２］（５６例）５．４３［３．９５，６．９０］（５３例）平均値±標準偏差（評価例数）投与９時間後に評価ａ）：最小二乗平均値ｂ）：薬剤群、年齢、性別、組、投与時期、評価時期及び薬剤群と評価時期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした混合効果モデルにより算出された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－６０分間累積ＳＤＬＰのプラセボ投与期との差（個別値及び点推定値［９０％信頼区間］）＜＜図省略＞＞６０分間累積ＳＤＬＰの陽性対照投与期とプラセボ投与期との差の９０％信頼区間の上限は閾値（９．２３ｃｍ）未満であったものの、いずれの評価時期においても９０％信頼区間の下限が０を超え、本試験は分析感度を有していることが示された。本剤投与については、単回投与及び８日間投与の翌朝（投与から９時間後）における６０分間累積ＳＤＬＰのプラセボとの差は、本剤１０ｍｇ投与期及び本剤２０ｍｇ投与期の単回及び反復投与で、いずれも９０％信頼区間の上限が事前に設定した閾値（９．２３ｃｍ）未満であったが、本剤２０ｍｇの単回投与で９０％信頼区間の下限は０を上回っていた。６０分間累積ＳＤＬＰの本剤投与期とプラセボ投与期との差が９．２３ｃｍ以上であった被験者は、本剤１０ｍｇ投与期の２及び９日目（以下同順）でそれぞれ７．３％（４／５５例）及び３．６％（２／５６例）、本剤２０ｍｇ投与期で２０．４％（１１／５４例）及び８．９％（５／５６例）、陽性対照投与期では３２．１％（１７／５３例）及び２０．８％（１１／５３例）であった。［８．１参照］注１）本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはボルノレキサントとして１日１回５ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回１０ｍｇを超えないこととする。」である。注２）自動車運転シミュレータを用いて道路のセンターラインから車体右端までの距離を測定し、その標準偏差（ＳＤＬＰ）を算出した。１７．３．２平衡機能、認知機能及び記憶に対する影響健康高齢者（１６例）を対象に、本剤５、１０ｍｇを就寝前に投与したとき、プラセボと比較して翌朝の平衡機能（投与８時間後）、認知機能及び記憶力（投与９時間後）の低下は認められなかった。［８．１参照］１７．３．３呼吸機能への影響軽度閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸患者（４６例）を対象に、本剤１０ｍｇを就寝前に投与したとき、臨床的に意義のある呼吸機能に対する影響は認められず、また、無呼吸低呼吸指数はプラセボと同程度であった。［９．１．３参照］