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エブリスディドライシロップ６０ｍｇ
| 一般名 | リスジプラムシロップ用 |
|---|---|
| YJコード | 1190029R1028 |
| 剤型・規格 | 液剤・６０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 974463.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
脊髄性筋萎縮症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．遺伝子検査により、ＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１以上であることが確認された患者に投与すること。５．２．ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１の患者及びＳＭＮ２遺伝子のコピー数が５以上の患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。５．３．永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断し、効果が認められない場合には投与を中止すること。５．４．早産児及び生後２カ月未満の乳児に対する有効性及び安全性は確立していない（１型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした臨床試験は生後２カ月以上の正期産児を対象に実施され、薬物動態、有効性及び安全性が検討された）〔９．７．１、９．７．２、１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、生後２カ月以上２歳未満の患者にはリスジプラムとして、０．２ｍｇ／ｋｇを１日１回食後に経口投与する。通常、２歳以上の患者にはリスジプラムとして、体重２０ｋｇ未満では０．２５ｍｇ／ｋｇを、体重２０ｋｇ以上では５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤が口腔内に残るのを防ぐため、本剤服用後に水を飲ませること。７．２．本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（当該患者は臨床試験では除外されている）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤の最終投与から一定期間適切な方法で避妊を行うよう指導すること（動物実験で胚胎仔毒性が報告されている）〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーの妊娠を希望する場合は休薬し、パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤の最終投与後又は休薬後の一定期間、適切な避妊を行うよう指導すること（動物実験（ラット及びカニクイザル）で雄の生殖器官における可逆的な所見（可逆的な精子変性、可逆的な精子数減少、可逆的な精子運動能力低下）が報告されており、また、遺伝毒性試験で小核誘発作用が認められている）〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましいが、妊婦に対して本剤を投与する必要がある場合には、胎児に対する潜在的なリスクについて明確に説明すること（動物実験において胎盤通過性（ラット）が認められ、臨床用量の３倍を超える曝露量で妊娠期間延長（ラット）、臨床用量の５倍を超える曝露量で胎仔重量低値及び胎仔骨格変異（ラット）、臨床用量の１８倍を超える曝露量で胎仔形態異常（胎仔水頭症）及び胎仔内臓変異（ウサギ）が認められている。なお、ウサギにおける水頭症は、予備試験では臨床用量の３倍を超える曝露量で認められている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている）。（小児等）９．７．１．早産児及び生後２カ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．４、１７．１．１参照〕。９．７．２．早産児及び生後２カ月未満の乳児では血中濃度が上昇するおそれがある（ヒト肝ミクロソームを用いた試験において、年齢区分ごとのＣＹＰ３Ａ４及びＦＭＯ３活性、並びに本剤の代謝能は０～６カ月児由来のミクロソームで最も低く、６カ月～２歳児で増加し、２～６歳児ではさらに増加を示した）〔５．４参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．溶液に調製してから患者へ交付すること。１４．１．２．調製時には本剤を吸入しないよう注意し、また、手袋等を着用し、皮膚や粘膜に直接触れないようにすること（皮膚及び粘膜に本剤が付着した場合には石けんと水で十分に洗い流し、眼に付着した場合は水で洗浄すること）。１４．１．３．調製方法：７９ｍＬの精製水を瓶に加えて施栓後、瓶内の粉末が溶解するまで、よく振り混ぜる。リスジプラムとして０．７５ｍｇ／ｍＬの溶液８０ｍＬとなる。１４．１．４．調製した溶液は、凍結を避けて冷蔵庫（２～８℃）に保存し、本剤以外の容器に移し替えないこと。また、調製後６４日以内に使用し、残液は廃棄すること。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・本剤に添付されている経口投与用ディスペンサーを使用して服用すること。・調合乳又は母乳に混合しないこと。・本剤は１日１回できるだけ同じ時刻に服用する（服用予定時刻に服用できなかった場合は、服用予定時刻から６時間以内であれば可能な限り速やかに服用し、６時間を超えた場合は翌日の服用予定時刻に１回分の用量を服用する）。・本剤を服用後に吐き出した場合は、追加で服用せず、翌日の服用予定時刻に１回分の用量を服用すること。・用量の変更は医師の指示に従うこと。・溶液は、凍結を避けて冷蔵庫（２～８℃）に保存し、本剤以外の容器に移し替えないこと。また、調製後６４日以内に使用し、残液は使用しないこと。１４．３．薬剤投与時の注意１４．３．１．経口投与が困難な場合は経鼻又は胃瘻チューブを介して投与できる。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．カニクイザル慢性毒性試験において、臨床用量の２倍を超える曝露量で非可逆的な網膜視細胞変性が認められた。１５．２．２．遺伝毒性試験で小核誘発作用が認められたが、遺伝子突然変異誘発性及びＤＮＡ傷害性は認められなかった。また、ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスにおいて、臨床用量の７倍を超える曝露量で発がん性は認められなかった〔９．４．２参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．高湿を避けて保存すること。２０．２．遮光保存のため、本剤以外の容器に移し替えないこと。（保管上の注意）２５℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（３％未満）上気道感染。２）．消化器：（頻度不明）下痢、口腔内潰瘍形成。３）．皮膚：（３％以上）発疹、（３％未満）皮膚変色。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リスジプラムはＳＭＮ２ｍＲＮＡの選択的スプライシングを特異的に修飾して機能性ＳＭＮタンパクの産生量を増加させる。１８．２ＳＭＮ２スプライシング修飾作用１８．２．１リスジプラムは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＳＭＡＩＩ型患者由来線維芽細胞及び健康被験者由来全血細胞におけるＳＭＮ２ｐｒｅ‐ｍＲＮＡの選択的スプライシングを、エクソン７を欠いたＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡの産生からエクソン７を含んだ完全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡを産生する方向へシフトさせた。さらに、リスジプラムは、ＳＭＡＩＩ型患者由来線維芽細胞及びＳＭＡＩＩ型患者のｉＰＳ細胞より誘導した運動神経細胞においてＳＭＮタンパク量を増加させた。１８．２．２リスジプラムは、内因性Ｓｍｎ１を遺伝的に欠損させ全長及びエクソン７欠失のヒトＳＭＮ２を導入することで重篤な神経筋機能の異常を呈し生存期間が生後３週間以下であるＳＭＡモデルマウスにおいて、用量依存的に脳及び筋肉のＳＭＮタンパク量を増加させた。また、リスジプラムは、モデルマウスの神経筋接合部の脱神経及び筋萎縮を抑制するとともに運動機能の保護作用を示し、生存期間の中央値が６カ月を超えるまで延長させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（Ｉ型脊髄性筋萎縮症、ＦＩＲＥＦＩＳＨ試験）本試験は、用量設定を目的としたパート１と検証を目的としたパート２で構成される多施設共同非盲検試験である。パート２では、正期産で生まれ、生後３カ月以前に臨床症状を認めた生後２カ月以上７カ月以下のＩ型脊髄性筋萎縮症患者４１例（うち日本人１例、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は全例２コピー、登録時体重は４．１～１０．６ｋｇ）を対象に、本剤（リスジプラムとして生後２カ月以上３カ月未満は０．０４ｍｇ／ｋｇ、生後３カ月以上５カ月未満は０．０８ｍｇ／ｋｇ、生後５カ月以上は０．２ｍｇ／ｋｇ）注１）を１日１回経口投与注２）により開始し、患者集団全体で目標曝露量注３）を達成するよう、各患者の薬物動態データを確認した上で０．２ｍｇ／ｋｇ（２歳未満）又は０．２５ｍｇ／ｋｇ（２歳以上）まで漸増されたときの有効性及び安全性を検討した。パート２において、主要評価項目である１２カ月後のＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｓｏｆＩｎｆａｎｔａｎｄＴｏｄｄｌｅｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ‐ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＢＳＩＤ‐ＩＩＩ）の粗大運動スケールに基づく支えなしで坐位を５秒以上保持できる患者の割合（９０％信頼区間）は２９．３％（１２／４１例、１７．８～４３．１％）であり、事前に規定した５％の達成基準注４）を統計学的に有意に上回った（Ｐ＜０．０００１、有意水準片側０．０５、ｅｘａｃｔｂｉｎｏｍｉａｌｔｅｓｔ）。副次的評価項目である長期人工呼吸管理を受けずに生存していた患者の割合は８５．４％（３５／４１例、７３．４～９２．２％）であり、事前に規定した達成基準（４２％）注４）を上回った。パート２の副作用発現頻度（最終登録患者が１２カ月間の投与を完了した時点）は、４１例中７例（１７．１％）であった。主な副作用は、便秘２例（４．９％）、斑状丘疹状皮疹２例（４．９％）、皮膚変色２例（４．９％）であった。［５．４、９．７．１参照］１７．１．２国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＩＩ型及びＩＩＩ型脊髄性筋萎縮症、ＳＵＮＦＩＳＨ試験）本試験は、用量設定を目的としたパート１と検証を目的としたパート２で構成されるプラセボ対照多施設共同二重盲検比較試験である。パート１において、患者集団全体で目標曝露量注３）を達成するよう各患者の薬物動態データを確認した上でパート２の用量が決定された。パート２では、臨床症状を認める２歳以上２５歳以下のＩＩ型及びＩＩＩ型脊髄性筋萎縮症患者１８０例（うち日本人１５例、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが４例、３コピーが１５７例、４コピーが１８例、不明が１例）を対象に、本剤又はプラセボ（リスジプラムとして体重２０ｋｇ未満は０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｋｇ以上は５ｍｇ又はプラセボ）を１日１回食事とともに注５）経口投与したときの有効性及び安全性を比較した。パート２において、主要評価項目である１２カ月後のＭｏｔｏｒＦｕｎｃｔｉｏｎＭｅａｓｕｒｅ（ＭＦＭ）３２項目の合計スコアに基づくベースラインからの平均変化量（９５％信頼区間）は、本剤群（１２０例）では１．３６（０．６１～２．１１）、プラセボ群（６０例）で－０．１９（－１．２２～０．８４）であり、本剤群ではプラセボ群と比較し、統計学的に有意な運動機能の改善がみられた（Ｐ＝０．０１５６、有意水準両側０．０５、ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）解析）。パート２の１２カ月後の副作用発現頻度は、本剤群１２０例中１６例（１３．３％）、プラセボ群６０例中６例（１０．０％）であった。本剤群の主な副作用は、上気道感染２例（１．７％）、頭痛２例（１．７％）、悪心２例（１．７％）、口腔内潰瘍形成２例（１．７％）であった。注１）本剤の承認された用法・用量（生後２カ月以上２歳未満の患者）は、「リスジプラムとして０．２ｍｇ／ｋｇを１日１回食後に経口投与」である。注２）母乳育児中の患者の場合は授乳後に投与することとされ、それ以外の患者の場合は食事とともに投与することとされた。注３）非臨床毒性試験の無毒性量に基づき平均ＡＵＣ０－２４ｈ，ｓｓとして２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとされた。注４）各達成基準は未治療のＩ型脊髄性筋萎縮症患者の自然経過の複数の研究に基づき設定した。注５）本剤の承認された用法・用量（２歳以上の患者）は、「リスジプラムとして体重２０ｋｇ未満では０．２５ｍｇ／ｋｇを、体重２０ｋｇ以上では５ｍｇを１日１回食後に経口投与」である。