新規分子標的薬ラロトレクチニブ、TRK融合遺伝子陽性がんに奏効/NEJM

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新規分子標的薬ラロトレクチニブ、TRK融合遺伝子陽性がんに奏効/NEJMのイメージ

 高選択性トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)阻害薬larotrectinibによる「年齢・腫瘍非依存的治療(“age- and tumor-agnostic”therapy)」は、TRK融合遺伝子陽性がん患者において、年齢や腫瘍の種類にかかわらず著明かつ持続的な抗腫瘍活性を示すことが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2018年2月22日号に掲載された。3種類のTRK(TRKA、TRKB、TRKC)の1つを含む融合遺伝子が、小児と成人の多様ながんで同定されている。これらの融合遺伝子は、原発組織にかかわらず、がん遺伝子中毒(oncogene addiction)を引き起こし、全固形がんの最大1%への関与の可能性が示唆されている。

3つのプロトコールの統合解析
 研究グループは、TRK融合遺伝子陽性の腫瘍を有する成人と小児患者において、larotrectinibの有効性と安全性の評価を行った(Loxo Oncology社などの助成による)。

 対象は、各施設がルーチンに行っている分子プロファイリング法でTRK融合遺伝子陽性と判定された局所進行・転移性固形がんで、全身状態(ECOG PS)が0~3の患者であった。被験者は、次の3つのプロトコールのいずれかに登録された。1)成人が対象の第I相試験、2)小児が対象の第I/II相試験、3)思春期の小児と成人が対象の第II相試験。

 主要エンドポイントは、独立評価委員会(IR)の判定による全奏効率とし、3つのプロトコールの統合解析を行った。副次エンドポイントには、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。

全奏効率はIR判定で75%、担当医判定で80%
 2015年3月~2017年2月の期間に55例が登録された。年齢中央値は45.0歳(範囲:生後4ヵ月~76歳)であり、男性が29例であった。全身化学療法歴は、0~1レジメンが27例、2レジメンが9例、3レジメン以上が19例だった。

 解析には、17種の特異なTRK融合遺伝子陽性腫瘍が含まれた。唾液腺腫瘍(12例)が最も多く、次いでその他の軟部組織肉腫(筋周皮腫、非特定型肉腫、末梢神経鞘腫瘍など11例)、乳児線維肉腫(7例)、甲状腺がん(5例)、結腸がん(4例)、肺がん(4例)、悪性黒色腫(4例)、GIST(3例)などの順であった。

 IR判定による全奏効率は75%(95%信頼区間[CI]:61~85)で、そのうち完全奏効(CR)が13%、部分奏効(PR)が62%であり、安定(SD)は13%、病勢進行(PD)は9%、4%が評価不能であった。また、担当医判定の全奏効率は80%(95%CI:67~90)で、そのうちCRが16%、PRが64%であり、SDは9%、PDは11%だった。奏効例は、腫瘍の種類、年齢、TRK融合の特性にかかわらず認められた。

 奏効までの期間中央値は1.8ヵ月(範囲:0.9~6.4)であった。1年時に、奏効例の71%で奏効が持続しており、全患者のうち55%が無増悪を維持していた。奏効期間中央値と無増悪生存期間中央値は未到達だった。また、追跡期間中央値9.4ヵ月時に、奏効例の86%(38/44例)が治療を継続しているか、根治を目的とする手術を受けていた。

 有害事象は、多くがGrade 1であった。担当医判定によるGrade 4の薬剤関連有害事象はみられず、Grade 3の発現率はいずれも5%以下であった(ALTまたはASTの上昇:5%、めまい:2%、悪心:2%、貧血:2%、好中球数の減少:2%)。また、薬剤関連有害事象により治療を中止した患者は認めなかった。

 著者は、「これらのデータにより、TRK融合遺伝子は、治療標的として妥当であるだけでなく、larotrectinibに対する腫瘍非依存性の感受性をもたらすことが示された」とし、「ベネフィットを得る可能性のある患者を同定するには、TRK融合遺伝子を検出するスクリーニング戦略が必要となるだろう」と指摘している。

(医学ライター 菅野 守)

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