エボロクマブ、LDL-C下げるほど心血管リスク減/Lancet

提供元:ケアネット

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公開日:2017/09/20

 

 安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患患者へのPCSK9阻害薬エボロクマブ(商品名:レパーサ)治療では、LDLコレステロール(LDL-C)値の低下が大きいほど主要心血管アウトカムが改善し、超低LDL-C値でも安全性に懸念はないことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが行ったFOURIER試験の2次解析で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年8月25日号に掲載された。LDL-Cはアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク因子として確立されているが、どこまで低くすべきか、どこまで安全に低くできるかの議論が続いている。

約2万6,000例で、1ヵ月後のLDL-Cと心血管アウトカムの関連を評価

 研究グループは、今回、FOURIER試験の事前に規定された2次解析として、4週時のLDL-C値と心血管アウトカムの関連の評価を行った(Amgen社の助成による)。

 本試験は、年齢40~85歳の安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患(心筋梗塞、非出血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患)および他の心血管リスクを増加させるリスク因子を有し、至適な脂質低下レジメン(中~高強度スタチン±エゼチミブなど)を行ってもLDL-C値>1.8mmol/L(≒70mg/dL)または非HDL-C値>2.6mmol/L(≒100mg/dL)の患者を対象とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。

 被験者は、エボロクマブ(2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mg、いずれかを患者が選択)を皮下投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。

 主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要した不安定狭心症の複合であり、主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合であった。また、事前に規定された10項目の安全性イベントの評価を行った。フォローアップ期間中央値は2.2年だった。

 2013年2月8日~2015年6月5日に2万7,564例が登録され、4週時にLDL-Cの測定値がない1,025例(4%)、4週時の前に主要評価項目または安全性の10項目の評価が行われた557例(2%)を除く2万5,982例(エボロクマブ群:1万3,013例、プラセボ群:1万2,969例)が解析の対象となった。

最低値群は最高値群に比べ24%改善、プラトーには未到達

 2万5,982例の4週時のLDL-C値は、<0.5mmol/Lが2,669例(10%)、0.5~<1.3mmol/Lが8,003例(31%)、1.3~<1.8mmol/Lが3,444例(13%)、1.8~<2.6mmol/Lが7,471例(29%)、≧2.6mmol/Lは4,395例(17%)であった。4週時のLDL-C値中央値はエボロクマブ群が0.8mmol/L、プラセボ群は2.2mmol/Lだった。

 主要評価項目の発生率は、4週時のLDL-C値が低い群ほど減少した(<0.5mmol/L群:10.3%、0.5~<1.3mmol/L群:12.4%、1.3~<1.8mmol/L群:13.6%、1.8~<2.6mmol/L群:13.7%、≧2.6mmol/L群:15.5%、傾向のp<0.0001)。≧2.6mmol/L群をレファレンスとした場合の補正ハザード比(HR)は、LDL-C値が低い群から高い群の順に0.76、0.85、0.94、0.97であった(傾向のp<0.0001)。回帰モデルでは、LDL-C値が低下するほどリスクは減少し、LDL-C値<0.2mmol/Lでもこの関連は保持されていた(β係数のp=0.0012)。

 副次評価項目についても主要評価項目と同様の関連が認められ(β係数のp=0.0001)、<0.5mmol/L群の心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3年発生率は6.6%であり、≧2.6mmol/L群との比較における補正HRは0.69(95%信頼区間:0.56~0.85)であった。

 4週時までに重篤な有害事象は6,106例(24%)に発現し、4週時のLDL-C値の違いによる差は認めなかった。有害事象による投与中止は4%未満であり、こちらも4週時のLDL-C値の違いによる差はなかった。ASTまたはALT上昇(基準値上限の3倍以上)、クレアチンキナーゼ上昇(基準値上限の5倍以上)、糖尿病の新規発症、白内障関連有害事象、悪性腫瘍の新規発症または進行、出血性脳卒中、非心血管死にも、LDL-C値の違いによる差はなかった。

 著者は、「4週時のLDL-C値が低下するほど心血管イベントが減少し、プラトーに達したとのエビデンスはなく、有害事象の増加も認めなかった」とまとめ、「最もリスクの高い患者では、現行のガイドラインの推奨値(<0.5mmol/L)よりも低い目標値を設定しても安全と考えられる」と指摘している。

(医学ライター 菅野 守)