治療歴のないALK遺伝子陽性非小細胞肺がん（以下、ALK陽性NSCLC）に対し、ALKチロシンキナーゼ阻害薬クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）は、標準的な化学療法よりも優れた有用性を持つことが、オーストラリア・メルボルンのPeter MacCallum Cancer CentreのBenjamin J Solomon氏らの研究で示された。
ALK陽性（ALK遺伝子の再配列）は、NSCLCの3～5％にみられ、若年者、非（軽度）喫煙者、腺がんに多くみられることが特徴である。一方、クリゾチニブはALK、ROS1、METを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬である。すでにALK陽性NSCLCの2次治療に対する第III相試験（PROFILE 1007）では、単剤の化学療法に比べたクリゾチニブの有意な効果が示されている。しかしながら、同疾患の1次治療における標準化学療法（プラチナダブレット）との比較はなかった。NEJM誌2014年12月4日号掲載の報告より。
オープンラベル無作為化試験で標準化学療法と比較
著者らは、進行性
ALK陽性NSCLCの1次治療におけるクリゾチニブの有用性を標準化学療法と比較する、多施設国際オープンラベル無作為化比較第III相試験「PROFILE 1014」を開始した。対象は、全身療法治療歴のない進行性
ALK陽性NSCLCであった。これらの患者は無作為にクリゾチニブ群（250mgx2/日投与）と標準的化学療法群（ペメトレキセド500mg/m
2＋シスプラチン75mg/m
2またはカルボプラチンAUC5～6）に割り付けられ、3週毎6サイクルの治療を受けた。病勢進行（PD）した化学療法群患者については、クリゾチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目は、放射線学的評価によるPFS（無増悪生存期間）であった。
PFS中央値は10ヵ月以上に延長、肺がん症状、QOLも改善
2011年1月～2013年7月に343例が登録され、クリゾチニブ群172例、化学療法群171例に割り付けられた。両群間の患者背景に差はなく、被験者にはアジア人も含まれた（クリゾチニブ群45％、化学療法群47％）。PFS中央値は、クリゾチニブ群で10.9ヵ月と化学療法群の7.0ヵ月に比べ有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.35～0.60、p＜0.001）。この傾向は、プラチナ製剤の種類、患者のPS、人種、脳転移の有無といったすべてのサブグループで同様であった。奏効率は、クリゾチニブ群で74％（95％CI：67～81）と化学療法群の45％（95％CI：37～53）に比べ有意に良好であった（p＜0.001）。生存期間中央値は被験者の約7割がPFS評価時に追跡中であったことから、両群とも到達していない。1年生存率はクリゾチニブ群で84％（95％CI：77～89）、化学療法群では79％（95％CI：71～84）である。また、化学療法群の被験者の70％がクリゾチニブにクロスオーバーしている。
有害事象は、クリゾチニブへのクロスオーバーの影響で、両群の投与期間中央値に差がある状態で集計している（クリゾチニブ群10.9ヵ月、化学療法群4.1ヵ月）。両群の有害事象の大部分は、グレード1～2であった。クリゾチニブ群で多く報告された有害事象は、視覚障害（71％）、下痢（61％）、浮腫（49％）など。化学療法群で多く報告された有害事象は、疲労感（38％）、貧血（32％）、好中球減少（30％）などであった。2群間で同程度の発現率を示した事象は、嘔気（クリゾチニブ56％、化学療法59％）、食欲減退（クリゾチニブ30％、化学療法34％）などであった。グレード3～4のアミノトランスフェラーゼ上昇がクリゾチニブ群の14％（化学療法群では2％）に認められたものの、投薬中断または減量によって管理可能であった。グレード3～4の好中球減少症は、クリゾチニブ群11％、化学療法群15％で認められた。研究者の評価による治療関連死は認められていない。
患者のQOLは、クリゾチニブ群で有意に改善し（p＜0.001）、患者の自己申告による肺がん症状（咳嗽、呼吸困難、胸痛など）もクリゾチニブ群で有意に減少している（p＜0.001）。
著者は、「クリゾチニブの1次治療は、NSCLCの標準化学療法（ペメトレキセド＋プラチナレジメン）に比べ、
ALK陽性NSCLCのPFSを有意に改善した。この1次治療の成績は、既報の2次治療の成績よりも優れている。1次治療としてクリゾチニブを投与することで
ALK陽性NSCLC患者の治療ベネフィットを最大にできる可能性がある」と指摘している。
（ケアネット 細田 雅之）
